摘要

綜述目的：對有關(guān)是否ARDS患者在接受機械通氣過程中自主呼吸的臨床證據(jù)進(jìn)行回顧

最近的發(fā)現(xiàn)：來自（LUNG SAFE研究）的觀察數(shù)據(jù)表明，允許自主呼吸（SB）與更長的無需機械通氣天數(shù)和更短的重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間相關(guān)，同時對院內(nèi)死亡率沒有影響。一項在兒科患者中進(jìn)行的，對氣道壓力釋放通氣（APRV）和小潮氣量通氣進(jìn)行對比的研究結(jié)果提顯示，APRV組患者的死亡率更高。相反，一項未尚未發(fā)表的，比較SB和控制通氣的研究（NCT01862016）的結(jié)果讓作者得出結(jié)論，SB是可行的，但其不能改善ARDS患者的預(yù)后。

總結(jié)：臨床試驗數(shù)據(jù)的缺乏阻礙了對ARDS患者機械通氣期間是否允許SB的確切指導(dǎo)。目前還咩有公開發(fā)表的大型隨機對照研究來告訴臨床醫(yī)師這兩種模式的益處和危害。

簡介

急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）可能進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），后者是一種常見，但未得到充分認(rèn)識，收住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的原因，同時，ARDS還具有很強的致命性及致殘率。

目前還沒有針對ARDS的特異性治療方法，有創(chuàng)機械通氣仍然是對這些患者進(jìn)行治療的主要方法。過去的20年中，一些隨機臨床研究提高了我們對如何更好的對ARDS患者進(jìn)行治療的理解，從而有可能大幅度降低死亡率，

目前的指南強調(diào)了在AHRF患者中早期識別ARDS的重要性，以及循證實踐在對這些患者進(jìn)行治療中的重要性。這些做法包括

所有的ARDS患者

1. 在機械通氣過程中對壓力和容量進(jìn)行限制（強推薦）

2. 限制液體（弱推薦）

中重度ARDS患者

3.高呼氣末正壓（PEEP）（弱推薦）

4.肺復(fù)張（弱推薦）

5. 俯臥位通氣（弱推薦）

6.神經(jīng)肌肉阻滯劑（NMBA）的應(yīng)用（弱推薦）

因缺乏來自臨床研究的數(shù)據(jù)，指南制定者無法為包括通氣模式[容量控制與壓力控制、允許自主呼吸（SB）的通氣模式，換句話說，患者觸發(fā)與完全控制通氣的模式]，或吸入氧濃度（FiO2）或氧合目標(biāo)等在內(nèi)的幾個臨床相關(guān)問題提供基于臨床證據(jù)的推薦。

世界各地的ICU醫(yī)生對自主呼吸是否對因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）接受機械通氣期間的患者有害存在分歧。本文是對最近的證據(jù)進(jìn)行的一個敘述性回顧，根據(jù)以下陳述分為兩部分。

Ⅰ 機械通氣過程中的自主呼吸努力可導(dǎo)致ARDS患者的進(jìn)一步肺損傷

Ⅱ 機械通氣過程中的自主呼吸努力有益于ARDS患者

Ⅰ 機械通氣過程中的自主呼吸努力可導(dǎo)致ARDS患者的進(jìn)一步肺損傷

跨肺壓的變化已經(jīng)被認(rèn)識到是“呼吸機誘導(dǎo)肺損傷”(VILI)的關(guān)鍵損傷因素。

跨肺壓是氣道壓和胸膜腔內(nèi)壓間的差值，由作用于肺部的機械功（拉伸壓力）產(chǎn)生的。存在SB努力的患者，其胸膜腔內(nèi)壓在吸氣過程中變?yōu)樨?fù)值，因此相較那些沒有自主呼吸的患者，（SB）可能會帶來更高的跨肺壓。隨著跨肺壓的升高，潮氣量也隨之升高，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的肺損傷。

根據(jù)實驗數(shù)據(jù)，SB還可增加跨血管-肺壓(即肺內(nèi)血管內(nèi)與血管外間的壓力差)，同時，SB期間肺血流量也隨胸膜腔負(fù)壓的增大而增加。這可能反過來加劇已經(jīng)受損的肺的水腫程度并導(dǎo)致VILI。

近年來，實驗數(shù)據(jù)讓我們知曉了“擺動呼吸”現(xiàn)象。“擺動呼吸”是描述的是受損傷肺內(nèi)的空氣運動。在允許SB的機械通氣過程中，因依賴區(qū)的胸膜腔內(nèi)壓負(fù)壓更大，氣體可以在潮氣量不變的前提下從肺的非依賴區(qū)流向依賴區(qū)。在自主呼吸努力過程中，即使應(yīng)用了肺保護(hù)性通氣策略，肺損傷也可能因依賴區(qū)肺在自主呼吸期間的過度膨脹而出現(xiàn)。

臨床醫(yī)師在治療ARDS患者的過程中，應(yīng)用PEEP，聯(lián)合或不聯(lián)合肺復(fù)張，以防止肺泡塌陷和改善氧合。然而，在保留SB的患者中，不合理的PEEP設(shè)置可以導(dǎo)致VILI的產(chǎn)生。對LUNG SAFE研究進(jìn)行的二次分析的結(jié)果顯示，臨床醫(yī)師在保留自主呼吸的情況下應(yīng)用的PEEP顯著低于完全控制通氣情況下（所應(yīng)用）的PEEP，這表明（發(fā)生肺損傷的）風(fēng)險，或者被忽視了或者是沒有被認(rèn)識到。這些（LUNG SAFE研究的）數(shù)據(jù)收集自50個國家的459個ICU，是迄今為止的，最好的，有關(guān)我們?nèi)绾沃委熁颊叩摹罢鎸嵤澜纭弊C據(jù)來源。這個研究對臨床研究在尋找識別臨床實踐與臨床研究證據(jù)的差別或者因缺乏相關(guān)臨床試驗而帶來的臨床實踐的差異方面具有重要價值。

Ganesan等人在一項針對兒科ARDS患者的隨機對照試驗中，對氣道壓力釋放通氣(APRV)和傳統(tǒng)小潮氣量通氣(LTV)進(jìn)行了對比。由于中期分析顯示APRV組死亡率(53.8% vs 26.9%)顯著高于LTV組，試驗提前終止。但是，相較LTV組，APRV組患兒年齡更低(36個月vs 65.5個月)，且ARDS的嚴(yán)重程度更高。（這項研究）沒有有關(guān)NMBA的應(yīng)用或跨肺壓監(jiān)測的數(shù)據(jù)，也沒有對每分鐘內(nèi)指令通氣的總?cè)萘空挤昼娡饬康谋壤M(jìn)行計算。

重癥患者中，機械通氣的不同步與機械通氣時間延長和死亡率的增加相關(guān)。呼吸疊加是最常見的人機不同步形式之一。其往往發(fā)生于呼吸機即將結(jié)束送氣時，患者出現(xiàn)了吸氣努力的情況下。這將導(dǎo)致在第一次呼氣完全結(jié)束前出現(xiàn)第二次吸氣。這叫做雙觸發(fā)。這種情況下產(chǎn)生的潮氣量往往超過根據(jù)保護(hù)性LTV策略所確定的潮氣量，并可能加劇肺損傷。Pohlman等人進(jìn)行的一項小型觀察性研究（N=20，85%的患者罹患ARDS）的結(jié)果提示，LTV過程中頻繁出現(xiàn)的呼吸疊加導(dǎo)致入組患者的中位潮氣量達(dá)到了10.1ml/kg理想體重（1.62倍設(shè)定潮氣量）。

Ⅱ 機械通氣過程中的自主呼吸努力有益于ARDS患者

清醒或接受淺鎮(zhèn)靜的患者可能無法耐受小潮氣量控制通氣和俯臥位通氣。最近的觀察性數(shù)據(jù)提示很大一部分ARDS患者接受的是允許自主呼吸的機械通氣模式，并且這在與更多的非機械通氣天數(shù)相關(guān)的同時并沒有對患者死亡率造成負(fù)面影響。由此，似乎許多臨床醫(yī)生相信如果患者能夠耐受，可以權(quán)衡是否允許淺鎮(zhèn)靜，以及由淺鎮(zhèn)靜帶來的，自主呼吸和高于推薦值的潮氣量。

通過允許膈肌收縮來預(yù)防呼吸機誘導(dǎo)的膈肌功能障礙(VIDD)是支持在另外一個支持在ARDS患者中允許SB的原因。VIDD是指與機械通氣相關(guān)的，膈肌產(chǎn)生收縮的能力的喪失。一些實驗研究表明，一些允許存在自主呼吸努力的通氣模式可以防止VIDD。

自主呼吸中的膈肌運動可改善通氣/血流比(VQ)，復(fù)張肺泡并改善氧和。Pellegrini等人的一項實驗性研究表明，膈肌通過維持肺容積、避免肺塌陷，在對呼氣的調(diào)整中起到重要作用。

反向觸發(fā)，亦即膈肌收縮由呼吸機送氣所觸發(fā)（而非相反—膈肌收縮觸發(fā)呼吸機送氣），也可能發(fā)生于接受深鎮(zhèn)靜的ARDS患者中，并可能導(dǎo)致跨肺壓和潮氣量的增加。最近，一項多中心觀察性研究對早期ARDS患者中反向觸發(fā)的發(fā)生率及相關(guān)的臨床結(jié)局進(jìn)行了評估。研究人員納入了100例患者，92%的患者罹患輕至中度ARDS。50%的患者出現(xiàn)了反向觸發(fā)，但大多數(shù)反向觸發(fā)(97%)與呼吸疊加無關(guān)。反向觸發(fā)的發(fā)生可能與小潮氣量以及低劑量的阿片類藥物的應(yīng)用相關(guān)。數(shù)據(jù)并沒有顯示出這種情況下的反向觸發(fā)有任何損害作用。而LTV、淺鎮(zhèn)靜和早期SB的聯(lián)合實際上與90天死亡率的降低相關(guān)。

Jean-Christophe M Richard（里昂，法國），在2020年1月于貝爾法斯特召開的CCR2020(Critical Care Reviews meeting 2020)上報告了BiRDS 多中心隨機試驗（NCT01862016，急性呼吸窘迫綜合征中的早期自主呼吸）未發(fā)表的結(jié)果。在前述研究中，702例中重度ARDS患者被隨機分配至允許自主呼吸的雙水平氣道正壓通氣(BIPAP)/APRV (n= 346)組或控制通氣（輔助控制通氣）(n = 351)組。APRV組的目標(biāo)SB為允許分鐘通氣量的10-50%之間。該研究未能顯示出兩組患者在全因院內(nèi)死亡率的差異，作者得出結(jié)論，SB在ARDS患者中是安全可行的。

COVID相關(guān)的ARDS？

COVID-2019的大流行貫穿了整個2020年，給許多國家的醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。世界各地的ICU突然不得不去面對數(shù)以千計的與COVID-19相關(guān)的ARDS患者。Gattinoni等人基于對意大利北部第一輪COVID-19疫情病例的觀察和經(jīng)驗，認(rèn)為COVID-19相關(guān)ARDS與非COVID相關(guān)ARDS存在差別。作者將（COVID-19相關(guān)的ARDS）分為了兩種表型，早期為L型，晚期為H型（最好通過CT掃描進(jìn)行識別）。L型COVID肺炎以低彈性、低通氣/血流比，低肺質(zhì)量和低可復(fù)張性為特點，H型以高彈性、高右向左分流、高肺質(zhì)量、高可復(fù)張性為特征。在L型患者中，疾病的進(jìn)展同疾病的嚴(yán)重程度和可能導(dǎo)致由患者自身造成的肺損傷（P-SILI）的SB相關(guān)。觀察到的病例中，超過50%為L型，20-30%的病例為與重癥非COVID ARDS相類似的H型?；谶@些觀察結(jié)果，作者對不同表型的患者給出了不同的呼吸機應(yīng)用策略，L型患者可以采用高潮氣量和低PEEP進(jìn)行治療，而H型患者應(yīng)被作為典型的重癥非COVID ARDS進(jìn)行治療。

Marini和Gattinoni還描述了另外一種治療方法，在輕癥患者中，只要沒有出現(xiàn)過度的吸氣努力，L型患者可以保留自主呼吸，接受吸氧或經(jīng)鼻高流量或無創(chuàng)通氣支持。根據(jù)這些作者的說法，高至7-8ml/kg/理想體重的潮氣量在這組患者中是可以接受的，且不會增加發(fā)生VILI的風(fēng)險。作者認(rèn)為這樣做的好處是避免了再吸收性肺不張和高碳酸血癥。對于脫機階段的SB，因為有可能增加水腫、P-SILI，以及對氧氣的需求，作者還建議僅在脫機結(jié)束階段進(jìn)行自主呼吸試驗。

最近，前述內(nèi)容受到了挑戰(zhàn)。在幾個觀察性隊列中，作者發(fā)現(xiàn)新冠肺炎相關(guān)性 ARDS與非COVID ARDS在包括順應(yīng)性、驅(qū)動壓和平臺在內(nèi)的特征上具有相似性。因此，目前治療非COVID ARDS的最佳證據(jù)被認(rèn)為在新冠肺炎相關(guān)ARDS中也是有效的，并且肺保護(hù)性機械通氣的原則應(yīng)該應(yīng)用于所有ARDS患者，無論病因如何。

我們是否需要依據(jù)ARDS的嚴(yán)重程度選擇不同的治療策略？

早期SB可能對ARDS患者造成的損害是增加的跨肺壓和潮氣量所導(dǎo)致的VILI。但是，盡管有實驗研究的結(jié)果，來自臨床（BiRDS）和觀察性（LUNG SAFE）研究的初步結(jié)果數(shù)據(jù)表明，患者可以耐受SB且不會造成不必要的傷害。目前迫切需要對這種方法的安全性進(jìn)行確認(rèn)，因為它可以幫助患者盡早脫離機械通氣，減少對鎮(zhèn)靜劑的需求，允許患者參與早期康復(fù)。這可能與所有的ARDS患者相關(guān)，但在輕、中度ARDS患者中更容易實現(xiàn)。

Stephens等人最近在一項系統(tǒng)評價和薈萃分析中評估了深度鎮(zhèn)靜對機械通氣患者的影響。前述研究納入了發(fā)表于2012年至2017年的，共入組了4512例患者的9項研究。作者得出結(jié)論認(rèn)為，深鎮(zhèn)靜與死亡率和住院時間的增加相關(guān)。已有幾項研究證明在不進(jìn)行深鎮(zhèn)靜的情況下實現(xiàn)肺保護(hù)性通氣是可能的。但是，對于一些重癥和接受俯臥位通氣的患者，淺鎮(zhèn)靜可能是一個挑戰(zhàn)。

ROSE研究是一項最近發(fā)表的，評估在中重度ARDS患者中早期應(yīng)用NMBA能否獲益的隨機對照研究。納入的患者被隨機分為兩組，一組患者在接受順阿曲庫銨48小時的持續(xù)輸注的同時聯(lián)合深鎮(zhèn)靜。另一組接受常規(guī)治療，淺鎮(zhèn)靜、且不常規(guī)應(yīng)用NMBA。該研究結(jié)果顯示兩組患者的90天死亡率沒有任何差異，并且因為在第二次中期分析提示的無效結(jié)果而提前終止。但是，相較常規(guī)治療組，干預(yù)組（NMBA組）患者中存在一些嚴(yán)重的心血管不良事件。ROSE研究的結(jié)果與先前提示接受深鎮(zhèn)靜的中重度ARDS患者可能從神經(jīng)肌肉阻滯劑的應(yīng)用中獲益的研究（ACURASYS）的結(jié)果存在差異。目前，NMBA僅被推薦應(yīng)用于已經(jīng)應(yīng)用了常規(guī)的LTV，嘗試了俯臥位通氣之后，并且首選間歇給藥而非持續(xù)給藥。

ARDS后的康復(fù)

近年來，從ICU中幸存后的后遺癥受到了越來越多的關(guān)注?？傮w而言，相較幾十年前，越來越多的患者從ICU中幸存。有關(guān)ARDS流行病學(xué)的文獻(xiàn)紛繁復(fù)雜，同時，對照研究提示ARDS患者的生存率在逐漸提高，但大型的觀察性研究結(jié)果顯示，ARDS患者的死亡率仍然維持在40%，依最初的嚴(yán)重程度不等，分布于35-46%間。對這些患者而言，生存本身可能就是一種挑戰(zhàn)，同時，對處于ARDS后恢復(fù)期的患者給與更多的關(guān)注可能有潛在的健康益處。識別重癥監(jiān)護(hù)后綜合征（PICS）對提高對幸存者的健康問題的認(rèn)識非常重要。PICS概念化了危重疾病對（罹患者）的生理、心理和健康的認(rèn)知方面的直接影響。已經(jīng)有文獻(xiàn)報道了21%的，ICU幸存的患者，在12個月后的兩個方面的健康挑戰(zhàn)問題。

在ICU期間為這些患者選擇的治療方案可能會對（這些患者）長期的心理和生理結(jié)局產(chǎn)生重要影響。接受嚴(yán)格控制機械通氣治療的ARDS患者需要深鎮(zhèn)靜，以及偶爾的NMBA。這些都是可以進(jìn)行改變的，醫(yī)院獲得性譫妄的重要危險因素。有報道發(fā)現(xiàn)ARDS患者譫妄的發(fā)生率高達(dá)70-80%。眾所周知，譫妄增加了認(rèn)知功能惡化和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的風(fēng)險，也增加了出院后的致殘率和死亡率。最近，Goldberg等人進(jìn)行的一項薈萃分析證實手術(shù)和非手術(shù)患者的譫妄與長期的認(rèn)知能力下降相關(guān)。重要的是，Hager等人在接受機械通氣治療的ARDS患者中進(jìn)行的一項質(zhì)量改善試驗結(jié)果提示，鎮(zhèn)靜劑用量的下降與患者清醒、不伴譫妄的天數(shù)增加相關(guān)，但（鎮(zhèn)靜劑用量的下降）也增加了單個患者出現(xiàn)譫妄的天數(shù)比例(38% vs 20%)。

ARDS患者認(rèn)知障礙的患病率很高，出院后1年為46%，6年后為25%。認(rèn)知障礙會顯著降低患者的生活質(zhì)量和心理社會幸福感。正如Sanfilippo等人所描述的那樣，這也會影響照顧者。世衛(wèi)組織發(fā)現(xiàn)，ARDS幸存者的照顧者有很高的心理風(fēng)險。在平均2.7年的隨訪中，照顧者報告有39-52%的抑郁風(fēng)險和39%的焦慮，多達(dá)61%的人有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的跡象。在這項試驗中，ARDS患者接受靜脈-靜脈體外膜氧合(VV-ECMO)治療，這些患者也面臨著較高的心理障礙和生活質(zhì)量下降的風(fēng)險。

這些發(fā)現(xiàn)提示了ICU后對幸存者和照顧者進(jìn)行跨學(xué)科隨訪的重要性和必要性。ICU臨床醫(yī)生參與長期隨訪可能會帶來減少長期致殘率的臨床實踐的改變。

我們需要對我們的治療方案作出改變嗎？

到目前為止，綜述的證據(jù)似乎有利于SB在部分ARDS患者機械通氣過程中的應(yīng)用。幾乎沒有提示危害的臨床證據(jù)，在常規(guī)治療中使用輕度鎮(zhèn)靜和避免使用NMBA可能有益處。這些益處可能體現(xiàn)在縮短機械通氣的實踐、促進(jìn)早期活動、減少譫妄的遠(yuǎn)期損害。然而，由于許多未知的混雜因素，現(xiàn)有的證據(jù)可能存在便宜，而且缺乏明確的試驗數(shù)據(jù)繼續(xù)使這一問題存在爭議。

從LUNG SAFE 研究得到的一個發(fā)人深省的發(fā)現(xiàn)是，臨床工作人員經(jīng)常不能從AHRF患者中識別出ARDS患者，同時，ARDS患者的粗死亡率仍然維持在大約40%。這其中可能有一部分死亡可能要歸因于醫(yī)源性損傷，這要求臨床研究人員去探索多種策略以期減少機械通氣和ICU長期停留的并發(fā)癥。

結(jié)論

新一代ICU臨床醫(yī)生在2020面臨了治療數(shù)量空前的重癥ARDS患者的挑戰(zhàn)，（他們）有時應(yīng)用了與現(xiàn)有指南不符的，帶來了各種各樣的結(jié)果的診療方法，幸運的是，已經(jīng)有很多研究成果得到了發(fā)表。我們目前正在對現(xiàn)有的，有關(guān)SB在ARDS患者機械通氣過程中應(yīng)用的臨床證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)型的范圍綜述。我們相信這將為幫助我們確定如何設(shè)計新的實驗來為臨床實踐提供有用的信息我們相信這將為我們確定該如何設(shè)計影響臨床實踐的臨床試驗提供有用的信息。