【原】專家論壇｜翟博：肝癌局部治療——消融或切除?

臨床肝膽病雜志 2021-03-25

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20世紀80年代前，外科切除、放射治療以及全身化療是肝癌治療的“三駕馬車”，尤其外科切除，幾乎是肝癌患者能否長期生存的主要希望。然而，由于外科切除對于一般身體狀況及靶器官自身功能的較高要求、相對巨大的創(chuàng)傷和治療風險以及較差的可重復性等因素嚴重限制了其適應證范圍，絕大部分患者一經(jīng)診斷既已失去手術(shù)機會。因此，臨床亟需既具備外科切除的徹底性、又能最大限度克服其弊端，確保更多腫瘤患者可在高質(zhì)量生活狀態(tài)下長期生存的新型治療方式。20 世紀 90 年代以來，物理工程學、生物工程學以及電子信息技術(shù)與醫(yī)學快速聯(lián)姻，介入治療開始成為失去外科切除機會肝癌患者的不二之選，尤其以射頻和微波為代表的局部消融術(shù)更被譽為堪與切除相媲美的局部治療新技術(shù)，為更多肝癌患者帶來了新的希望^［1-3］。經(jīng)過 30 余年的探索和積累，消融技術(shù)日臻成熟，安全性和有效性顯著提升，已經(jīng)成為肝癌現(xiàn)代治療的中流砥柱。那么，與外科切除相比，局部消融究竟有何優(yōu)勢和不足？臨床工作中又該如何選擇呢？

1外科切除

毋庸置疑，截至目前，至少從治療有效性角度看，外科切除仍然是肝癌局部治療的首選方式。但是，除了遵循徹底清除病灶的基本原則外，外科切除還須保障治療的安全性，也即必須保留足夠的肝體積、減少手術(shù)并發(fā)癥以及降低手術(shù)病死率?；谝陨蟽蓷l原則，外科切除對腫瘤的大小、數(shù)目、生長方式、有無轉(zhuǎn)移及肝功能情況等指標要求較高。臨床上適合根治性切除的肝癌需要具備以下特點：(1)邊界清晰或具有假包膜的單發(fā)肝癌；(2)腫瘤數(shù)目≤3個，且局限于肝臟的某一段或一葉內(nèi)；(3)無肝段以上脈管侵犯；(4)無肝外轉(zhuǎn)移，或僅有可切除的單個轉(zhuǎn)移瘤；(5)余肝體積占標準肝體積的40%以上(肝硬化患者)，或30%以上(無肝硬化患者)；(6)良好的肝臟功能儲備。

目前外科術(shù)前肝功能評估方法主要包括Child-Pugh評分、吲哚菁綠清除試驗及門靜脈壓力測定。一般認為Child-Pugh A級、吲哚菁綠15分鐘滯留率＜20%~30%是實施手術(shù)切除的必要條件。對于伴有失代償期肝硬化者，外科切除是絕對禁忌證，此類患者更推薦肝移植。然而，受限于肝源的極度匱乏、手術(shù)的巨大風險、移植后較高的并發(fā)證、無法克服的復發(fā)轉(zhuǎn)移以及昂貴的治療費用，可從肝移植獲益者幾乎可以忽略。現(xiàn)有大量數(shù)據(jù)^［4-5］表明，雖然在長期無瘤生存率方面肝移植術(shù)要優(yōu)于傳統(tǒng)切除手術(shù)，但在嚴格篩選的肝癌患者中兩者總體生存率并無顯著差異。肝移植術(shù)并未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，從性價比角度看更是無法令人滿意。

近年來，借助新型藥物、肝動脈化療栓塞，甚至聯(lián)合局部消融等技術(shù)實現(xiàn)“轉(zhuǎn)化”，進一步拓寬肝癌外科切除適應證成為熱點，使得能夠重新?lián)碛星谐龣C會者提高了近10%^［6-7］。另外，既往更為重視的腫瘤數(shù)目和大小也不再是外科切除的絕對禁忌。盡管如此，隨著腫瘤數(shù)目和直徑的增加，血管侵犯和潛在的轉(zhuǎn)移風險也同步升高，因此多發(fā)腫瘤和大腫瘤依然是術(shù)后復發(fā)的重要影響因素，明顯拖累患者遠期生存率的改善^［8-9］，因此對于此類患者，必須謹慎評估外科切除手術(shù)的生存獲益及可能的風險，其他治療如肝移植、局部消融或者經(jīng)肝動脈化療栓塞等更加成為可能的治療選擇。

2局部消融

2.1 定義及分類

局部消融治療是指在超聲、CT 或MRI 等影像技術(shù)的引導下，經(jīng)皮或通過開腹、腹腔鏡，利用物理或化學的方法直接使腫瘤凝固性壞死，從而達到局部根除腫瘤的目的。經(jīng)過多年的發(fā)展，局部消融已經(jīng)從最初的射頻消融（RFA）衍生出多種不同類型的消融技術(shù)，主要包括RFA、微波消融（MWA）、冷凍消融、激光消融和不可逆電穿孔等。局部消融治療技術(shù)目前已經(jīng)成為和手術(shù)切除及肝移植同樣重要的根治肝癌的主要方法。

2.2 局部消融的基本原理及在肝癌中的應用

2.2.1 射頻消融（RFA）

RFA是應用最廣泛的肝癌局部消融技術(shù)，至少在早期肝癌治療中可與外科切除相媲美^［10-11］。與早期的經(jīng)皮乙醇注射化學消融相比，RFA具有更好的腫瘤局部控制率和遠期生存率^［12］，尤其是對于直徑超過2 cm的肝癌明顯優(yōu)于經(jīng)皮乙醇注射治療。對于靠近膽囊、胃、結(jié)腸等空腔臟器的小肝癌，影像引導下經(jīng)皮穿刺RFA受到一定限制，但是借助腹腔鏡甚至開腹途徑，上述高危部位肝癌的完全消融率和生存率也可獲得令人滿意的治療結(jié)局。

2.2.2 微波消融（MWA）

MWA更多開展于我國。與RFA不同，MWA不受組織導電性能的限制，可以同時使用多把電極，明顯提高消融效率。另外，MWA幾乎不受“熱沉效應”影響，能夠形成更大的消融區(qū)，使大肝癌完全消融由此成為可能^［13-15］。目前已有多個臨床研究比較了MWA和RFA治療肝癌的臨床效果，表明在完全消融率、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面二者未見明顯差異^［16-19］。借助經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)等治療的有利輔助，MWA在大肝癌有效治療領(lǐng)域正取得令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)^［20-22］。

2.2.3 冷凍消融

冷凍消融依靠冷凍溫度誘導腫瘤細胞死亡，也是最早用于良惡性肝腫瘤有效治療的局部消融技術(shù)^［23-24］。與RFA以及MWA等消融技術(shù)相比，冷凍消融具有自己的獨特優(yōu)勢：（1）術(shù)中消融區(qū)域“冰球”可視化，可以更精確地評估消融區(qū)域；（2）術(shù)中疼痛輕微，可在中等鎮(zhèn)靜狀態(tài)下進行；（3）不易損傷血管壁或鄰近臟器，能夠維持鄰近血管和臟器如膽囊、胃腸道壁結(jié)締組織細胞完整性。盡管有技術(shù)上的優(yōu)勢，冷凍消融仍具有潛在的危及生命的并發(fā)癥，即冷凍休克綜合征，表現(xiàn)為血小板減少、多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血，尤其是在大肝癌消融治療情況下^［25-26］。另外，由于單電極消融區(qū)域有限，大肝癌消融可能需要三把以上電極，不僅明顯增加手術(shù)時間、加重器官損傷和出血風險，而且也帶來經(jīng)濟上的壓力^［27］。

2.2.4 其他消融

技術(shù)其他消融技術(shù)主要包括經(jīng)皮激光消融、不可逆電穿孔。經(jīng)皮激光消融是使用激光作為能量源，通過激光與組織的相互作用，光能轉(zhuǎn)變成熱能，導致局部溫度升高，蛋白質(zhì)變性，進而促使腫瘤細胞壞死^［28］，也已被認為是肝癌局部消融治療的方法之一^［29-32］。不可逆電穿孔是目前最新的經(jīng)皮消融技術(shù)，該技術(shù)使用高電流脈沖來誘導細胞膜完整性的不可逆破壞，從而通過凋亡和凝血壞死導致細胞死亡^［33-34］。不可逆電穿孔的主要優(yōu)點在于：以發(fā)熱無關(guān)的方式產(chǎn)生組織消融，并且不影響細胞外基質(zhì)，因此既可規(guī)避血流“熱沉效應”，又可以維持相鄰血管、膽管及空腔臟器結(jié)構(gòu)的完整性^［35-36］。盡管如此，與RFA和MWA相比，經(jīng)皮激光消融和不可逆電穿孔的完全消融率欠佳，目前僅作為RFA或WMA的補充手段用于高危部位肝癌的消融。

3外科切除與局部消融的優(yōu)劣比較

現(xiàn)有的大量數(shù)據(jù)表明，至少對于下列肝癌患者，選擇局部消融與手術(shù)切除效果無明顯差異，均可以獲得局部根治效果。（1）單發(fā)病灶直徑≤5 cm或2~3個病灶且最大病灶直徑≤ 3 cm；（2）無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移；（3）肝功能分級A 級或B 級^［37］。2006年，國內(nèi)一項納入161例患者的前瞻性隨機對照研究^［38］比較了RFA（71例）和外科切除（90例）治療直徑≤5 cm肝癌的臨床效果，結(jié)果顯示兩組患者術(shù)后1、2、3、4年生存率分別為95.8%、82.1%、71.4%、67.9%和93.3%、82.3%、73.4%、64%，二者在長期療效上無顯著差異，但在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間上消融明顯優(yōu)于外科切除。國內(nèi)另外一項隨機對照臨床試驗^［39］探索了經(jīng)皮RFA與外科手術(shù)切除治療最大直徑≤3 cm肝癌的效果差異，結(jié)果顯示,RFA與手術(shù)切除治療在局部控制及長期療效上無顯著差異，同樣地，RFA組患者術(shù)后疼痛、并發(fā)癥及住院時間卻明顯少于手術(shù)組，提示對于小肝癌的治療，選擇RFA可能使患者的臨床獲益更多。國外Ng等^［40］2017年報道了RFA和手術(shù)切除治療符合米蘭標準肝癌的前瞻性臨床隨機對照研究，結(jié)果顯示，兩組的長期生存率無顯著差異，而無瘤生存率手術(shù)切除略優(yōu)于RFA。盡管在無瘤生存率和復發(fā)率上外科切除優(yōu)于局部消融，但消融治療組嚴重并發(fā)癥發(fā)生率更低，且具有更好的微創(chuàng)性和可重復性。因此，對于早期肝癌患者，局部消融完全有潛力作為優(yōu)先選擇^［41］。至于直徑＞5 cm或病灶＞3個的肝癌患者，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合RFA治療效果優(yōu)于單純的消融治療，甚至可以達到與外科切除相似的總生存率^{［37,42-44］}。除了治療效果之外，與外科切除相比，局部消融還具有以下優(yōu)勢：（1）更微創(chuàng)。一般采用經(jīng)皮穿刺治療，術(shù)后體表不留疤痕；腫瘤消融區(qū)域僅需外延至腫瘤周邊0.5~1 cm，使更多健康肝臟組織得以保留，為患者長期生存奠定了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，更加適合肝門部肝腫瘤。（2）更安全。局部消融治療全程在清晰影像導引或監(jiān)測下進行，相關(guān)并發(fā)癥較外科切除明顯降低。（3）更強的操作可重復性。（4）由于局部消融對患者全身一般狀況及臟器功能要求相對較低，使得大量不能耐受切除的肝癌患者有機會獲得局部根治。（5）治療過程更高效、方法更簡捷，術(shù)后恢復更快捷，費用更低廉。盡管如此，局部消融也有其自身的局限性。首先，對于腫瘤部位的高度要求是經(jīng)皮穿刺消融的致命弱點。其次在大肝癌治療方面，單純局部消融達到完全消融的難度較大、技術(shù)要求更高，需要聯(lián)合其他治療技術(shù)。第三，當前的消融醫(yī)生來自于介入、影像、腫瘤內(nèi)科等非手術(shù)科室，基本技術(shù)、基本操作、基礎(chǔ)知識等無法與經(jīng)過嚴格培訓的外科醫(yī)生相提并論，還需要接受嚴格的規(guī)范化培訓。

4局部消融與外科微創(chuàng)技術(shù)的聯(lián)合應用

局部消融治療與外科切除各有千秋，彼此間并非簡單的競爭關(guān)系，存在著廣泛的聯(lián)合空間。比如，對于“高危部位小肝癌”，如果單純采取經(jīng)皮消融方式，由于顧及安全性，由此可能帶來徹底性的不足，反之亦然。但是，如果患者既往沒有上腹部手術(shù)史，完全可采取腹腔鏡輔助聯(lián)合超聲導引的方式進行消融。這種外科微創(chuàng)技術(shù)與介入微創(chuàng)技術(shù)的經(jīng)典聯(lián)合最大限度確保了消融的安全性，徹底性也就不會再讓人詬病。再比如，大肝癌合并多發(fā)小子灶者既往基本放棄外科切除選項，但是如果采取手術(shù)切除大肝癌、同步消融滅活小子灶的聯(lián)合策略，不可切除肝癌變得可切除、無緣治愈者也變得可治愈。

5總結(jié)

盡管外科切除依然被視為肝癌的治療首選，但已不再是肝癌獲得治愈的唯一手段。局部消融治療不僅具有外科切除的治愈性，更有其特有的微創(chuàng)性和性價比。外科切除與局部消融應該揚長避短、包容聯(lián)合，一切以患者為本，共同造福于更多的肝癌患者。

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