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多項研究證實，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與抗栓藥物聯(lián)合使用，可以在不增加心血管風(fēng)險的同時，降低消化道出血風(fēng)險^[2-4]。而且PPI本身安全性好，目前潛在的臨床副作用發(fā)生率極低^[5]。

目前國內(nèi)外指南及專家共識均建議抗栓藥物聯(lián)合PPI使用：

表1 PPI聯(lián)合抗栓藥物使用的相關(guān)指南

需要注意的是，并非聯(lián)用PPI和抗栓藥物即可“高枕無憂”，對于有抗栓藥物禁忌證的患者，如：合并急性胃腸道潰瘍，則不應(yīng)采取抗栓治療。

因此在進行抗栓治療前，建議反復(fù)評估患者的情況、抗栓治療的適應(yīng)證和禁忌證，進而采取合適的方案^[6]。

圖1  抗血小板治療適應(yīng)證評估流程

PPI特異性作用于壁細胞質(zhì)子泵，與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合使其失去活性，從而高效抑制胃酸分泌，減少消化道潰瘍的發(fā)生。

但是除胃內(nèi)作用，PPI也是CYP2C19的抑制劑，可能會影響其他藥物的療效。因此需要謹慎選擇抗栓藥物。

1. 阿司匹林與PPI

阿司匹林的代謝途徑并不包括CYP2C19，所以聯(lián)用PPI降低消化道出血風(fēng)險時，不會對阿司匹林的代謝和療效產(chǎn)生干擾。這一點也得到了多項研究的證實。

2019年Gastroenterology雜志發(fā)表了COMPASS研究的事后分析^[11]。該分析納入17598名服用利伐沙班（2.5mg，bid）和（或）阿司匹林（0.1g，qd）的穩(wěn)定型冠心病或者外周血管疾病患者，隨機分配至安慰劑組（8807人）或泮托拉唑（40mg, qd）（8791人）治療，其臨床終點為：消化道事件（出血、消化道潰瘍、糜爛、阻塞、穿孔等），并且對消化道出血進行了單獨分析。

圖2 PPI可以減少出血風(fēng)險

該研究表明，在服用阿司匹林和（或）利伐沙班的患者中，聯(lián)用PPI可以減少48%的消化道出血發(fā)生風(fēng)險（HR, 95%Cl: 0.52, 0.28-0.94; P=0.03），尤其是對于已經(jīng)有消化道損傷的患者，PPI的保護作用更為明顯（圖3B）。

整體消化道事件復(fù)合終點方面，PPI組雖未達到統(tǒng)計學(xué)差異，但也有降低風(fēng)險的趨勢（HR, 95%Cl: 0.88, 0.67-1.15; P=0.35，圖3A）。

同年，還有一項納入了5個研究（與單用抗血小板藥物相比，抗血小板藥物+PPI對消化道二級預(yù)防作用的相關(guān)研究）的薈萃分析^[12]發(fā)表，其中共包含7399名有消化病史服用抗板藥物治療的患者，研究終點為消化道事件（消化性潰瘍、穿孔等）、消化道出血。

該研究結(jié)果顯示，使用阿司匹林+PPI與單獨使用氯吡格雷相比，阿司匹林+PPI可以顯著降低消化道出血（OR: 0.06, 95%CI: 0.01-0.34; z=3.24 and P=0.001）和消化道事件（OR: 0.06, 95% CI: 0.01-0.32; z=3.30 and P=0.001）風(fēng)險（圖4）。

由此可見，消化道出血風(fēng)險較高的患者，盲目地將阿司匹林替換為另一種抗板藥物并非明智之舉。考慮到目前尚無PPI與阿司匹林間相互作用的證據(jù)，因此，可推薦阿司匹林相關(guān)的胃腸道出血高風(fēng)險患者聯(lián)用PPI藥物^[13]。

2. 氯吡格雷和PPI

氯吡格雷為前藥，需經(jīng)腸道吸收后，經(jīng)CYP2C19酶氧化代謝，方可生成具有抑制血小板聚集作用的活性代謝物。作為CYP2C19酶的底物，PPI與氯吡格雷競爭性拮抗CYP2C19酶，減少氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的生成。

OCLA研究^[14]以血小板反應(yīng)性指數(shù)為終點，發(fā)現(xiàn)PPI（奧美拉唑）可以抑制氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性：單獨應(yīng)用氯吡格雷7天后，血小板反應(yīng)性指數(shù)下降43.3%；但當與奧美拉唑聯(lián)用7天后，血小板反應(yīng)性指數(shù)僅僅下降了32.6%，與單獨使用氯吡格雷相比，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.0001）。

PPI主要經(jīng)由CYP2C19酶代謝，PPI降低氯吡格雷抗板作用的程度取決于PPI對CYP2C19的依賴程度。氯吡格雷與PPI相互作用的研究表明，奧美拉唑和埃索美拉唑降低程度最強，蘭索拉唑中等，泮托和雷貝拉唑則最弱^[7]。

OCLA研究^[14]確實證實了在藥物動力學(xué)上，PPI可以抑制氯吡格雷抗血小板反應(yīng)性，雖然目前并沒有明確證據(jù)表明，這種藥物動力學(xué)層面的相互影響是否會對臨床結(jié)局造成影響，但在臨床中，仍然建議盡量避免與吡格雷相互作用強的PPI，如奧美拉唑和埃索美拉唑。

3. 新型P2Y12抑制劑和PPI

普拉格雷主要通過CYP3A4、CYP2B6代謝形成，通過CYP2C19途徑較少^[15]，而替格瑞洛不需肝臟代謝即有活性，所以PPI對普拉格雷和替格瑞洛的抗血小板作用無明顯影響。

一項有關(guān)健康人群應(yīng)用PPI后的研究就表明：蘭索拉唑?qū)ζ绽窭卓寡“遄饔脽o明顯影響^[16]；此外，另一項研究的結(jié)果也顯示，104名高風(fēng)險ACS患者同服普拉格雷與PPI后無明顯相互作用^[17]。在PLATO研究中，研究人員則發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛聯(lián)用PPI治療與單用替格瑞洛治療的血小板反應(yīng)性相似^[18]。

因此出血高?；颊呤褂闷绽窭谆蛘咛娓袢鹇鍟r，可聯(lián)用PPI^[13]。

總 結(jié)

綜上所述，PPI是抗栓藥物的常用聯(lián)合藥之一，本身安全性較好，聯(lián)用PPI可以降低消化道出血風(fēng)險。

 

常見的抗血小板藥物和PPI的聯(lián)用要點：

• 阿司匹林與PPI之間無藥物相互作用，不會影響阿司匹林的療效。

• PPI競爭性拮抗CYP2C19酶，減少氯吡格雷活性產(chǎn)物，但是臨床證據(jù)尚不能表明PPI會增加心血管事件的發(fā)生，我們應(yīng)當盡量避免與吡格雷相互作用強的PPI，如：奧美拉唑和艾美拉唑。

• PPI對普拉格雷和替格瑞洛的抗血小板作用無明顯影響。

 

在臨床工作中，抗栓藥物的使用對于患者至關(guān)重要。平衡好缺血和出血的風(fēng)險，用好PPI這把利劍，可以讓臨床醫(yī)生在抗栓治療中更加游刃有余、張弛有度！

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專家簡介

彭道泉教授

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管病研究室主任，中南大學(xué)血脂與動脈粥樣硬化研究所所長，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。

現(xiàn)任中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會心臟病預(yù)防與控制專業(yè)委員會常委，中國醫(yī)療保健國際交流促進會動脈粥樣硬化血栓疾病防治分會常委，湖南省心血管病專業(yè)委員會副主任委員，湖南省預(yù)防醫(yī)學(xué)會心臟病預(yù)防與控制專業(yè)委員會副主任委員，湖南省病理生理學(xué)會心血管專業(yè)委員會副主任委員，Lipid and Cardiovascular Research雜志及《中國心血管雜志》編委，多項國際雜志審稿專家。

主要從事血脂、炎癥與動脈粥樣硬化研究。先后在加拿大卡爾加里大學(xué)及美國克利夫蘭臨床中心博士后研究4年。獲得美國心臟病協(xié)會基金（1項）、國家自然科學(xué)基金（5項）、衛(wèi)生部臨床重點項目（1項）等科研課題10余項。在Nat Med, Eur Heart J等雜志發(fā)表SCI論文42篇。在美期間獲專利創(chuàng)新獎2項。獲教育部、衛(wèi)生部、省科委等科技成果獎4項。主編專著2部，參編專著7部。

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