雌激素與乳腺細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合，可開(kāi)啟乳腺癌細(xì)胞增殖的開(kāi)關(guān)。他莫昔芬則可阻止二者的結(jié)合，讓蠢蠢欲動(dòng)的乳腺癌細(xì)胞放棄興風(fēng)作浪之心。然而，他莫昔芬有效性的個(gè)體差異很大。2019年12月，瑞典學(xué)者發(fā)表在《J Clin Oncol》的一項(xiàng)研究，考察了CYP2D6基因型能否用于預(yù)測(cè)他莫昔芬停藥和乳腺癌患者預(yù)后。

他莫昔芬輔助治療可使乳腺癌死亡率降低31%。然而，他莫昔芬有效性的個(gè)體差異很大。他莫昔芬需要通過(guò)肝細(xì)胞色素P450 2D6（CYP2D6）代謝激活，才能具有最大藥理活性，因?yàn)橄鄳?yīng)的代謝物4-OH-他莫昔芬和內(nèi)昔芬與雌激素受體結(jié)合的親和力更高。

早期的證據(jù)表明，CYP2D6代謝不良，可預(yù)測(cè)他莫昔芬治療乳腺癌患者臨床結(jié)局較差。對(duì)此，幾項(xiàng)研究已進(jìn)行了證實(shí)，但有一些研究結(jié)果與之相反。因此，根據(jù)CYP2D6基因型來(lái)個(gè)體化他莫昔芬給藥劑量的建議，相互矛盾。

瑞典學(xué)者發(fā)表在《J Clin Oncol》的該研究，再次考察了CYP2D6基因型與他莫昔芬停藥和乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性。

該研究為一項(xiàng)前瞻性-回顧性研究，使用了臨床乳腺癌注冊(cè)數(shù)據(jù)、瑞典處方藥物注冊(cè)、自我報(bào)告的調(diào)查問(wèn)卷的鏈接數(shù)據(jù)。

研究者對(duì)1309名于2005~2012年確診乳腺癌并接受他莫昔芬治療的患者，進(jìn)行了CYP2D6基因分型，分類(lèi)為CYP2D6代謝差、中、正?；虺焖僬?。

使用Cox回歸分析調(diào)查了代謝狀態(tài)是否與他莫昔芬停藥和乳腺癌預(yù)后相關(guān)。

CYP2D6代謝差、中等、正常、超快速者，他莫昔芬6個(gè)月停藥率分別為7.1%、7.6%、6.7%和18.8%。

CYP2D6代謝狀態(tài)和乳腺癌特異性死亡率呈U型相關(guān)，CYP2D6代謝差者的調(diào)整HR為2.59（95% CI，1.01~6.67）、中為1.48（0.72~3.05）、正常為1（參考）、超快速為4.52（1.42~14.37）。

因此，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量他莫昔芬后，他莫昔芬CYP2D6代謝差和超快速的乳腺癌患者預(yù)后差于代謝正常者。該U型相關(guān)性提示他莫昔芬給藥劑量應(yīng)個(gè)體化。

與他莫昔芬CYP2D6代謝正常者相比，代謝較差和超快乳腺癌患者預(yù)后較差。

本研究還表明，在治療早期，CYP2D6代謝超快者比正常代謝者更可能停用他莫昔芬。

既往研究者已經(jīng)推測(cè)，內(nèi)昔芬的濃度應(yīng)該在一個(gè)范圍內(nèi)，才能更好地平衡獲益和危害。在這一范圍之外，增加或是減少，可能讓治療效果打折或者導(dǎo)致危及生命的不良反應(yīng)。

因此，推薦所有乳腺癌患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量他莫昔芬的臨床指南，或該更新推薦意見(jiàn)了。

根據(jù)CYP2D6基因型來(lái)指導(dǎo)他莫昔芬劑量調(diào)整，結(jié)合他莫昔芬代謝物濃度監(jiān)測(cè)，將可最大限度地提高他莫昔芬的療效，同時(shí)保持患者的生活質(zhì)量和堅(jiān)持治療。

（選題審校：黃振城  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：J Clin Oncol. 2019 Dec 4:JCO1901535.

CYP2D6 Genotype Predicts Tamoxifen Discontinuation and Prognosis in Patients With Breast Cancer