微生物在我們的生命活動中起著至關(guān)重要的作用 ，普 遍 存 在 于 我 們 的 口 腔 、腸 道 、陰 道 等。 但 在 現(xiàn) 有的科技條件下，仍有 99%的微生物還不能被成功培養(yǎng)。為此，需要提出新的微生物研究技術(shù)，以提高對微生物的認(rèn)識。人們過去認(rèn)識到的微生物變異及多樣性存在著一定的偏差。隨著威斯康辛大學(xué)植物病理學(xué)系學(xué)者喬·漢德曼等在 1998 年提出了宏基因組學(xué)的觀點，以及高通量測序技術(shù)的出現(xiàn)，自然環(huán)境中微生物群落 的 神 秘 面 紗 被 逐 漸 解 開 。 近 年 來 ，宏 基 因 組 學(xué) 及 代 謝組學(xué)的不斷發(fā)展，人們得以在分子水平上精確解釋病原微生物致病機(jī)制以及相關(guān)的進(jìn)化機(jī)制。同時，也可以獲得很多潛在的分子靶標(biāo)，用于開發(fā)診斷方法以及創(chuàng)新藥物和疫苗。腸道微生物與人體之間的互利 共 贏 的 作 用 已 被 證 實 ，它 們 參 與 宿 主 的 免 疫 、代 謝 、發(fā) 育等。腸道菌群的失調(diào)會影響到宿主營養(yǎng)吸收、免疫屏障、代謝等調(diào)節(jié)。大量研究表明，不同因素對腸道菌群結(jié)構(gòu)有著明顯的影響，主要包括有機(jī)體出生時的分娩方式和娩出時長，個體的基因型，飲食差異和生活習(xí)慣，機(jī)體的免疫反應(yīng)，藥物，感染等因素，這些因素均有可能引起菌群結(jié)構(gòu)的改變，失調(diào)的菌群又會反過來對宿主的健康產(chǎn)生影響。腸道菌群失調(diào)有可能改變以下代謝途徑: 微生物-腦-腸軸，能量的吸收，內(nèi) 毒 素 血 癥 ，膽 堿 代 謝，短 鏈 脂 肪 酸 代 謝，膽 汁 酸代謝等多種途徑。

尿酸作為一種獨立的標(biāo)志物或危險因素，是嘌 呤代謝的最后氧化產(chǎn)物，在轉(zhuǎn)化過程中需要一系列 酶的參與，這些酶的改變會導(dǎo)致尿酸代謝異常。尿酸 的產(chǎn)生和分泌過程是影響尿酸代謝的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸的代謝也與體內(nèi)某些特定的微生物有關(guān)。高尿酸血癥( hyperuricemia，HUA)、痛風(fēng)患者與正常人群相比，腸道菌群存在差異性改變。經(jīng)藥物治療降尿酸后腸道菌群結(jié)構(gòu)會改變，且益生菌可能對尿酸異常有一定的對抗作用。

HUA 患者的腸道菌群特點

HUA 是嘌呤代謝異常導(dǎo)致以尿酸升高為特征的代謝性疾病，HUA 生化指標(biāo)的特征是在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男≥420 μmol/L( 7 mg/dl) ，女≥357 μmol/L( 6 mg/dl) 。近年來，HUA 在兒童及青少年中的發(fā)病率也呈上升趨勢。當(dāng)血清尿酸鈉濃度超過 420 μmol / L 時，尿酸鈉沉淀晶體，進(jìn)而沉積在血管壁、關(guān)節(jié)表面、腎小管中，引起若干相關(guān)的病理變化，甚至導(dǎo)致痛風(fēng)和腎臟損傷。此外 ，糖 尿 病、肥 胖 癥、心 血 管 疾 病等 疾 病 也 與HUA 有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的改變，包括口腔菌群的改變，會致使尿酸代謝異常，進(jìn)而引發(fā) HUA。Liu 等對痛風(fēng)患者、HUA 患者、正常人的口腔菌群測序并進(jìn)行了詳細(xì)的分析，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)或 HUA 患者的中間普氏菌( Prevotella intermedia) 的豐度明顯高于正常人，而粘質(zhì)沙雷氏菌( Serratia marcescens) 豐度則顯著降低。提示痛風(fēng)或 HUA 患者有患牙周炎的風(fēng)險?，斠滥取たü柕妊芯苛司S吾爾族與漢族 HUA患者與健康人群腸道菌群的差異，發(fā)現(xiàn) HUA 患者的腸道 內(nèi) 毛 螺 旋 菌 科 Roseburia 屬 ( Lachnospiraceae Roseburia) 以及乳酸菌( lactobacillus) 二者水平均比正常人高。Yu等復(fù)制出了HUA的大鼠模型發(fā)現(xiàn)，較正常大鼠，其腸道菌群的主要變化是擬桿菌門( Bacte-roidetes) 和黏膠球形菌門( Lentisphaerae) 的水平較高，而厚壁菌門( Firmicutes) 和柔膜菌門( Tenericutes) 的水平較低。用別嘌呤醇或苯溴馬隆藥物治療后，腸道菌群發(fā)生改變: 經(jīng)別嘌呤醇處理后，放線菌門( Actinobac- teria) 水平升高，黏膠球形菌門水平降低; 苯溴馬隆治 療后，放線菌門和 Thermi 水平升高，擬桿菌門和黏膠球形菌門水平降低。眾所周知，服用別嘌呤醇藥物治療可抑制尿酸的生物合成或尿酸的產(chǎn)生。所以，這些證據(jù)表明，別嘌呤醇和苯溴馬隆在 HUA 的治療中可以對抗 HUA 患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化。這為我們 對 HUA 的治療提供了新的方向: 利用藥物降尿酸為主，輔以生物療法以改善患者腸道菌群。

痛風(fēng)患者的腸道菌群特點

痛風(fēng)的發(fā)生與血尿酸高低呈正相關(guān)，但 HUA 既不能作為痛風(fēng)確診的證據(jù)，也不能忽視其發(fā)展為痛風(fēng)的可能。目前認(rèn)為，只有在現(xiàn)在或之前出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積的臨床癥狀或體征( 包括痛風(fēng)發(fā)作、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或皮下痛風(fēng)) 的患者被診斷為痛風(fēng)。然而，一般醫(yī)院對疑似痛風(fēng)患者采用 CT 或超聲的影像檢查，但應(yīng)用此類檢查診斷痛風(fēng)主觀性較強(qiáng)，對操作醫(yī)師要求較高，靈敏性和準(zhǔn)確性較低，較易發(fā)生漏診和誤 診。 對 痛 風(fēng) 患 者 主要是采取控制血液中的尿酸水平，降低急性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，減少尿酸晶體的沉積，防止痛風(fēng)的發(fā)生和尿酸造成的腎功能損傷。有報道顯示，晚期痛風(fēng)會導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形。由此，我們亟需尋找新的靈敏 性、準(zhǔn)確性更高的診療方法。

近年來，已有不少學(xué)者通過利用宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)的研究手段獲取了大量的資料。有研究者在無菌小鼠和抗生素處理后小鼠的關(guān)節(jié)分別注射了單鈉尿酸鹽晶體，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變會導(dǎo)致小鼠關(guān)節(jié)對注射單鈉尿酸鹽晶體的炎性反應(yīng)降低。Guo 等通過對正常人和痛風(fēng)患者進(jìn)行腸道菌群測序分析發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)與健康人有很大的不同。主要發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者腸道中的糞便擬桿菌( Bacteroides caccae)和木糖降解擬桿菌( Bacteroides xylanisolvens) 的豐度比 正常人高，普氏糞桿菌( Faecalibacterium prausnitzii) 和假小鏈雙歧桿菌( Bifidobacterium pseudocatenulatum) 豐度較正常人降低。有學(xué)者利用宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)一些在痛風(fēng)患者腸道內(nèi)豐度較高的菌群與痛風(fēng)患者的代謝物增多有關(guān)。例如: 擬桿菌屬與琥珀酸呈正相關(guān)，厭氧繩菌科( Anaerolineaceae) 與丙氨酸和α-木糖呈正相關(guān)。丹毒絲菌種( Erysipelotrichaceae sp.)與肌苷呈負(fù)相關(guān)，擬桿菌屬 S24_7 組與丙氨酸、琥珀 酸、?；撬岢守?fù)相關(guān)。同時，擬桿菌屬 S24_7 組也與痛 風(fēng)患者代謝降低的產(chǎn)物纈氨酸、苯丙氨酸呈正相 關(guān)。雖然代謝物和菌群之間的聯(lián)系并不意味著它 們之間有人和生物相互作用，但它們很可能是糞便特征的組合。

腸道菌群與尿酸代謝的關(guān)系

隨著全球經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步，人們受到了西方飲食習(xí)慣的沖擊，通過腸道微生物群和基因組適應(yīng)來忍受高嘌呤和高脂肪的飲食。而對于嘌呤攝入較少的生物，他們的腸道微生物則會回收尿素、尿酸，利用回收氮合成宿主大量獲得的必需氨基酸。因此，腸型在代謝尿酸能力上的差異可能導(dǎo)致腸型之間血清尿酸水平 的差異。尿酸產(chǎn)生增多以及分泌減少均是導(dǎo)致尿 酸代謝異常的主要原因。

1. 腸道菌群對尿酸生成的影響

體內(nèi)的尿酸 20%源于食物攝入，攝入富含嘌呤類食物包括牛羊肉、海 鮮 、豆 類 、酵 母 、各 種 酒 類 尤 其 是 啤 酒 等，均 會 增 加 尿酸的生成。有研究通過高嘌呤飲食喂養(yǎng)鵪鶉，其腸 道菌群會發(fā)生變化，外周血中的脂多糖水平增高，黃嘌 呤氧化酶活性增高以及尿酸水平升高，給予抗菌藥物 后，腸道菌群改善，盲腸內(nèi)容物和外周血中的脂多糖水 平下降，黃嘌呤氧化酶活性也下降，血尿酸趨向正常水 平。高嘌呤飲食導(dǎo)致腸道微生物失調(diào)，進(jìn)而使外周血 中脂多糖升高和黃嘌呤氧化酶活性升高，可能是致使尿酸升高的重要原因。Chiaro 等給無菌小鼠接種 了釀酒酵母或橙黃紅酵母后，發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的嘌呤代 謝增強(qiáng)，進(jìn)而產(chǎn)生了更多的尿酸，他們發(fā)現(xiàn)尿酸越高的 人群血清中抗酵母抗體水平也越高。然而，有觀點 認(rèn)為，部分食品( 如: 果糖等) 造成的尿酸水平升高可能主要是由于尿酸分泌減少造成的，這提示我們尿 酸排泄減少是尿酸升高的主要原因。

2. 腸道菌群對尿酸排泄的影響

腸道既是尿酸分 布 的 重 要 場 所 ，又 是 尿 酸 清 除 的 靶 器 官，是 尿 酸 腎 外排泄的重要途徑。已有學(xué)者通過全基因組關(guān)聯(lián)分析 發(fā)現(xiàn)了很多與尿酸代謝相關(guān)的位點。例如 OAT1、GluT9、URAT1 等位點均在尿酸排泄中具有重要作 用。其中，介導(dǎo)尿酸排泄的 ABCG2 在腸道和腎臟中均有表達(dá)。Ichida 等發(fā)現(xiàn)，ABCG2 功能障礙可導(dǎo)致“生產(chǎn)過剩”HUA 的發(fā)生頻率增加。

在腸道中尿酸被腸道細(xì)菌分解成尿囊素。雖 然目前對于腸道菌群影響尿酸代謝的研究仍處于初步階段，其詳細(xì)機(jī)制尚未可知，但許多學(xué)者已經(jīng)意識到腸 道菌群對尿酸排泄作用的重要性。有研究報道，無脆弱擬桿菌( Bacteroides fragilis) 小鼠可降低血尿酸水平。腸道中乳酸桿菌 PA3 可通過削弱嘌呤代謝來降 低尿酸濃度，從而起到預(yù)防和緩解痛風(fēng)的作用。另 有研究報道，給予蟑螂抗生素以殺死體內(nèi)共生菌 后，原本含有細(xì)菌的脂肪體顯示尿酸增加了 20 倍，表 明其體內(nèi)的布拉巴卡菌( Blattabacteria) 有可能將尿酸循環(huán)利用。

3.益生菌對尿酸代謝的影響

由 FAO / WHO 提出的益生菌官方定義是“活的微生物，當(dāng)給予足夠量的時候，會給宿主帶來健康益處”。以往研究表明，益生菌對機(jī) 體的益處是顯著改善腸道免疫功能，可直接或間接調(diào)節(jié)腸道免疫應(yīng)答。越來越多的益生菌被認(rèn)為對特定適應(yīng)證，如利用益生菌預(yù)防抗生素相關(guān)艱難梭菌( Clostridiumdifficile) 感染，可以發(fā)揮一定的作用。但也有益生菌在一些臨床應(yīng)用上鎩羽而歸。

在尿酸代謝方面有證據(jù)表明，益生菌補(bǔ)充劑具有降低尿酸水平的生物作用，可以預(yù)防 HUA 引起的腎臟 損傷和高血壓。但益生菌的處理并未恢復(fù)由于 HUA引起的腸道菌群的改變。Szulin?ska 等每日給予肥 胖絕經(jīng)后女性益生菌持續(xù) 12 周。發(fā)現(xiàn)較服用安慰劑 的女性相比，服用高劑量益生菌的女性的尿酸水平得到了改善。但在其他相關(guān)研究中卻有不同的觀點: Haghighat等將 75 例接受血液透析的患者隨機(jī)、雙盲分為合生制劑、益生菌、安慰劑組，干預(yù) 12 周發(fā)現(xiàn)，合生制劑和益 生 菌 干 預(yù) 對 血 清 內(nèi) 壞 死 標(biāo) 志 物 細(xì) 胞 角 蛋 白 1 8 ( C K - 1 8 ) 、血 清尿酸、磷酸鹽水平無影響。甚至可能有著相反的作用: Firouzi 等納入了 1967-2016 年的 13 項補(bǔ)充益生元、益生菌、合生制劑對腎功能指標(biāo)的臨床研究進(jìn)行薈萃 分 析 ，結(jié) 果 表 明 益 生 元 、益 生 菌 、合 生 制 劑 補(bǔ) 充 干 預(yù) 可降低腎小球濾過率，增加肌酐，但其對二者的影響差 異無統(tǒng)計學(xué)意義。相較安慰劑對照組，干預(yù)組可顯著 增加尿酸，降低尿素和血尿素氮。

以上研究表明，益生菌對尿酸代謝有著一定的影 響作用，眾多有關(guān)益生菌的研究可能仍存在缺陷，益生菌領(lǐng)域迫切需要可靠的研究來闡明其確切的作用 機(jī)理。由于益生菌種類繁多，具有不同的作用機(jī)制 和腸道定植能力，甚至具有潛在致病性，其安全性也有 待研究，并且部分菌株具有獲得性耐藥特點。目前 對于益生菌菌群結(jié)構(gòu)也無統(tǒng)一的定論，這均有可能是 造成益生菌在不同情況下對尿酸代謝影響差異的原因。

尿酸代謝異?？梢詺w咎于高嘌呤、高果糖飲食的過多攝入和腎或腎外尿酸排泄能力的降低。當(dāng)然，腸 道菌群在尿酸代謝中的影響亦不可忽略。微生物群與 宿主會共同進(jìn)化，內(nèi)部因素( 性別、遺傳等) 和外部 因素( 飲食、藥物、壓力、環(huán)境等) 也可影響菌群組成，菌群結(jié)構(gòu)的改變也會影響著宿主表型。目前微生 物代謝網(wǎng)絡(luò)的研究進(jìn)展緩慢，上游基礎(chǔ)研究仍存在瓶 頸。重視多學(xué)科的深度合作，會對微生態(tài)系統(tǒng)在相關(guān) 疾病中的作用有更清晰的認(rèn)識。在生物治療方面，利 用個性化和精準(zhǔn)配型糞菌移植技術(shù)，通過靶向調(diào)控，重 建腸道內(nèi)競爭型菌群，對人類健康具有重要意義。益 生菌如雙歧桿菌和乳酸菌可以降低尿酸水平，但目前 尚缺乏針對糞菌移植治療尿酸代謝異常的研究。