致心律失常性右室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）是35歲以下人群發(fā)生室性心律失常和心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）的主要原因。自1982年Fontaine等首次詳細報道以來，研究者們對該病的認識逐漸深入。制定ARVC診斷標準的國際專家組（International Task Force，ITF）1994年制定了首個ARVC診斷標準，但由于其敏感性較低，因此2010年進行了修訂，2015年發(fā)表了治療共識；2019年美國心律學(xué)會(HRS)出臺了ARVC評估、危險分層及處理的專家共識；2020年ITF發(fā)表了對目前ARVC診斷標準及鑒別診斷的評估意見。本文將對近年來ARVC的臨床研究進展作一概述。

      ARVC是一種主要累及右室的遺傳性心肌病，以心肌細胞被纖維脂肪組織進行性替代為病理特征，易引發(fā)室性心律失常和SCD。近年來發(fā)現(xiàn)ARVC可以累及一側(cè)或兩側(cè)心室，有報道顯示39%的患者主要累及右室，5%累及左室，56%累及雙室。故2019HRS專家共識（HRS Expert Consensus Statement）將ARVC稱為致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy，ACM），并將ACM的范疇擴展為除繼發(fā)于心肌缺血、高血壓、瓣膜病導(dǎo)致的心律失常以外的其他所有致心律失常性心肌病，包含了遺傳性、系統(tǒng)性、感染性和炎癥性疾病，如致心律失常性右（左）室心肌病、心臟淀粉樣變和結(jié)節(jié)病、Chagas病和左室致密化不全等。而ITF為了避免混亂，仍然維持ARVC的名稱和范疇，并未把其他遺傳性、系統(tǒng)性、感染性和炎癥性疾病納入ARVC的范疇。ARVC的特征性改變?yōu)橛倚氖仪粩U張及心肌纖維喪失、脂肪浸潤和纖維素替代，既往認為其好發(fā)于肺動脈漏斗部、右室心尖和下壁，被稱為“右室發(fā)育不良三角”；目前進展為“ARVC四合院”的觀點，其中還包含了左室下側(cè)壁，這是最常累及的左室區(qū)域。在ARVC的早期，三尖瓣下（周區(qū)）和左室下外側(cè)壁是可能受累的區(qū)域。

      目前發(fā)現(xiàn)ARVC相關(guān)基因15個，包括5個橋粒蛋白基因和10個非橋粒蛋白基因（表1）。這些基因目前對臨床診斷與治療無特殊價值，在此不再贅述。

      ARVC患者臨床表現(xiàn)包括心悸、暈厥甚至猝死，多在運動或精神緊張時出現(xiàn)。ARVC常發(fā)生于青少年和年輕成人，是運動性猝死的常見原因之一。

      2010年修訂版專家組診斷標準（revised Task Force Criteria，rTFC）是針對典型ARVC提出的。隨著對疾病認識的深入，目前ITF提出了疾病的臨床分型：① 典型ARVC，即僅累及右室；② 雙室受累型，包括均衡型、右室優(yōu)勢型和左室優(yōu)勢型，即分別對應(yīng)于左右心室均衡受累、右室顯著受累和左室顯著受累；③  左室型，僅累及左室，臨床證實無右室受累。

4.1  2010年修訂版專家組診斷標準的再評估

      既往對ARVC的診斷主要依據(jù)2010年rTFC。懷疑ARVC的患者應(yīng)行12導(dǎo)聯(lián)心電圖、信號平均心電圖、二維超聲心動圖和（或）心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR) 以及動態(tài)心電圖監(jiān)測進行評估。運動試驗可揭示室性心律失常，也在推薦之列。對ARVC先證病例的所有一級和二級親屬均應(yīng)進行同樣的無創(chuàng)性評估。

      目前發(fā)現(xiàn)2010 ITF診斷積分有可能造成誤診：一方面，由于將基因變異作為診斷條件，錯誤解釋心電圖和影像，以及將其他類似的疾病誤診為ARVC而造成過度診斷；另一方面，由于缺乏CMR的特征性表現(xiàn)而漏診。2019 ITF提出了一些新的診斷意見，將CMR作為評估心室容量、收縮功能、室壁運動和心肌組織成分的標準方法，并提出了左室優(yōu)勢型ARVC的診斷標準。

4.1.1 分子遺傳學(xué)

      由于目前對ARVC遺傳基礎(chǔ)的了解不深，加之在正常人群和其他心肌病患者中高頻率的疾病相關(guān)基因變異而產(chǎn)生的高遺傳干擾，可能導(dǎo)致誤診，因此，根據(jù)遺傳性心肌病分子遺傳學(xué)檢測的建議，基因分型一般被用于已經(jīng)滿足ARVC臨床診斷標準的先證者中確定致病性或可能致病性突變，并且利用特異突變檢測篩選家族成員的基因攜帶者，以識別處于臨床前階段的患者。根據(jù)分子遺傳學(xué)專家的分析，對臨床臨界表現(xiàn)的患者進行基因檢測，如果疾病分子遺傳學(xué)結(jié)果支持診斷，將有助于明確臨床診斷。家族基因篩查也可用于心律失常危險分層?？紤]到基因劑量效應(yīng)，橋粒蛋白基因變異的復(fù)合或雙基因雜合突變預(yù)示著可能發(fā)生嚴重的心律失常。

4.1.2  心肌組織檢查

      心肌內(nèi)膜活檢不作為ARVC的常規(guī)檢查，僅用于某些散發(fā)性ARVC和主要左室受累的先證者；在這些患者中，最終的診斷取決于組織學(xué)排除某些疾病，如慢性心肌炎、結(jié)節(jié)病或其他心肌疾病。除心肌組織病理學(xué)檢查外，免疫組化分析可用于評估橋粒蛋白在閏盤內(nèi)的定位，對診斷亦有價值。右室心內(nèi)膜電壓標測（epicardial voltage mapping，EVM）建議僅用于特殊ARVC患者的診斷和準備進行消融治療的心律失?；颊?。

4.1.3  整體或局部功能障礙和結(jié)構(gòu)改變

      由于當時在CMR對ARVC的診斷價值方面經(jīng)驗有限、特異性低，CMR的組織學(xué)特征（纖維化、脂肪浸潤和纖維脂肪瘢痕）未納入2010年ITF的診斷標準。然而，最近的研究表明，CMR結(jié)合局部室壁運動評估和組織特征可用于ARVC的診斷；當發(fā)現(xiàn)室壁運動改變和造影前后信號異常(包括左室脂肪浸潤和延遲釓增強)時，可診斷ARVC，其準確率最高可達98%。因此目前主張采用增強CMR對該病進行確診和更好地了解臨床特征。

4.1.4  心律失常

      ARVC心律失常譜很廣，從孤立性室性早搏(premature ventricular complexes，PVCs) 到持續(xù)性室速、室顫。心律失常的嚴重程度在不同患者和疾病的不同階段差異很大，心律失常發(fā)作時的12導(dǎo)聯(lián)QRS波群形態(tài)有助于判斷心律失常的起源和機制。按照2010 ITF診斷標準，室速的形態(tài)關(guān)系到診斷：左束支傳導(dǎo)阻滯型室速或電軸向下提示右（左）室流出道起源，為診斷ARVC的一個“次要條件”，但其特異性較低，有可能將特發(fā)性右室流出道室速誤診為ARVC。目前認為，左束支傳導(dǎo)阻滯型室速和電軸向上或不定提示右室游離壁起源的室速診斷ARVC的特異性更高，歸類為診斷的“主要條件”。右束支傳導(dǎo)阻滯型室速可能是左室受累或左室優(yōu)勢型的表現(xiàn)。24 h 動態(tài)心電圖監(jiān)測研究顯示，多數(shù)ARVC患者有頻發(fā)室早，無論是孤立性還是成對早搏>500次PVC/24 h，按照目前ITF標準均符合診斷條件，而不強調(diào)異位QRS波群形態(tài)。然而，這是有局限性的，因為起源于右室下壁的室早比>500 次PVC/24 h的數(shù)量及起源于右室流出道的室早特異性更高。通過運動試驗誘發(fā)的在12導(dǎo)聯(lián)心電圖上記錄的PVCs比24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測更具有診斷意義。

4.1.5 復(fù)極和除極心電圖異常

      ARVC的心電圖改變包括V₁—V₃導(dǎo)聯(lián)T波倒置、右胸導(dǎo)聯(lián)QRS波延長、右胸導(dǎo)聯(lián)S波升支≥55 ms及Epsilon波。

      (1) V₁—V₃導(dǎo)聯(lián)T波倒置。目前認為右胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置是最常見的ARVC心電圖改變。有研究表明，T波倒置程度同電解剖標測異常區(qū)域成正比。心電圖存在明顯電壓異常時，可無復(fù)極異常。

      (2) 去極異常，如QRS波增寬、時限延長，寬大的S波，完全或不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯（同心臟瘢痕相關(guān)）。伴有右胸導(dǎo)聯(lián)終末激動時限（TAD）≥55 ms，特別是T波倒置是ARVC的特異性心電圖改變。V₁和V₂導(dǎo)聯(lián)ST段下斜型抬高同右室透壁疾病進展相關(guān)。

      (3) 肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓提示左室受累。

      (4) Epsilon波。rTFC將Epsilon波作為ARVC的主要診斷條件，目前認為由于受到心電圖機濾過和采樣率的影響而變異比較大。因此，研究認為Epsilon波作為診斷條件要慎重。

4.2  左室優(yōu)勢型的致心律失常性心肌病的診斷標準

      (1) 心電圖改變：肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓(<0.5 mV)，下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置。

      (2) 右束支傳導(dǎo)阻滯型心動過速。

      (3) 結(jié)構(gòu)與功能學(xué)特征符合左室低動力、無擴張和纖維化

      目前認為ARVC除了應(yīng)該與特發(fā)性右室心律失常、Brugada 綜合征鑒別以外，還應(yīng)與下述兩類疾病相鑒別：①  結(jié)節(jié)病累及心臟，導(dǎo)致炎癥、肉芽腫樣改變浸潤右室，心內(nèi)膜心肌活檢有重要的鑒別診斷意義，但為有創(chuàng)性檢查。心臟結(jié)節(jié)病早期多表現(xiàn)為傳導(dǎo)阻滯等心律失常，并有縱隔肺門淋巴結(jié)腫大等心臟外結(jié)節(jié)病受累表現(xiàn)，可與ARVC鑒別。②  擴張型心肌病，部分ARVC發(fā)展至左室或雙心室受累時可出現(xiàn)V₄—V₆導(dǎo)聯(lián)T波倒置、右束支傳導(dǎo)阻滯型室速及左室射血分數(shù)下降等表現(xiàn)，此時應(yīng)與擴張型心肌病鑒別。其他須與ARVC進行鑒別的疾病包括先天性心臟病，因容量負荷增大而導(dǎo)致的右室整體擴張與功能障礙，如房間隔缺損、肺動脈高壓、Uhl’s畸形（亦稱羊皮紙樣右心）及運動員心臟等。

6.1  治療目標

      目前臨床上治療ARVC患者最重要的目標包括：①  降低死亡率，包括心律失常性SCD或心力衰竭(心衰)導(dǎo)致的死亡；②  遏制右（左）室或雙室功能障礙和心衰的進展；③  通過減少（消除）心悸、室性心動過速再發(fā)、ICD放電（適當?shù)幕虿贿m當?shù)模└纳瓢Y狀，提高生活質(zhì)量；④  改善心衰癥狀，增加心功能儲備。治療方法包括改變不健康的生活方式、藥物治療、導(dǎo)管消融、ICD和心臟移植。

6.2  危險分層及ICD應(yīng)用

      目前認為，ARVC患者猝死的原因主要為室速、室顫。近期一項納入45項研究的Meta分析表明，ARVC的確診患者中每年有10.6%出現(xiàn)心律失常事件；在疑似ARVC的患者中為3.7%/年；在ARVC突變基因攜帶者中為3.7%/年。ARVC的風(fēng)險預(yù)測因子包括持續(xù)性室速、非持續(xù)性室速、不明原因暈厥以及嚴重右（左）心功能不全。確診ARVC的患者中，預(yù)測因子包括男性、年齡、V₃導(dǎo)聯(lián)T波倒置、右心功能不全、有非持續(xù)性室速、室顫發(fā)作史。臨界ARVC患者中，其他預(yù)測因子包括電生理檢查結(jié)果陽性和從事體力勞動或運動時發(fā)生心律失常。在攜帶突變基因的患者，ARVC的預(yù)測因子為多個致病基因、左室功能不全、暈厥前兆。

      SCD是ARVC最嚴重的后果，年輕ARVC患者猝死率高達20%，特別是有遺傳背景者。對SCD高危人群而言，植入ICD是最有效的預(yù)防措施。但是，目前可用于ARVC危險分層研究的數(shù)據(jù)有限，基本上都是回顧性的三級轉(zhuǎn)診中心的資料，近來較大規(guī)模的注冊研究資料的病例大多也是來自同一中心過去已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)。來自歐洲和北美的18個中心合作開發(fā)了一個風(fēng)險模型，入選了528例診斷為 ARVC但無室性心律失?；蛐呐K驟停的患者，平均隨訪4.83年，發(fā)現(xiàn)男性、年輕、近6個月發(fā)生過暈厥、之前發(fā)生過非持續(xù)性室速、前下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置、右（左）室射血分數(shù)降低為室性心律失常的預(yù)測因子。ARVC患者5年無心律失常事件生存率73.6%。

      目前指南推薦的ICD植入指征如下：①  有血流動力學(xué)不穩(wěn)定、持續(xù)性室速或室顫的ARVC患者應(yīng)植入ICD（Ⅰ級推薦）；② 無論有無心律失常，有右室、左室或雙室嚴重收縮功能障礙的ARVC患者應(yīng)植入ICD（Ⅰ級推薦）；③  血流動力學(xué)穩(wěn)定、有持續(xù)性室速的ARVC患者，可考慮植入ICD（Ⅱa級推薦）；④  有主要危險因素，如不明原因的暈厥、中度心室功能障礙或非持續(xù)性室速的ARVC患者，可考慮植入ICD（Ⅱa級推薦）；⑤ 經(jīng)過充分與患者溝通，告知ICD植入長期風(fēng)險和獲益后，有次要危險因素的ARVC患者可考慮植入ICD(Ⅱb級推薦)。

6.3  導(dǎo)管消融術(shù)

      若經(jīng)最大劑量藥物（包括胺碘酮）治療后仍有持續(xù)性或頻發(fā)單形性室速，行導(dǎo)管消融術(shù)可減少室速發(fā)作及ICD放電。

      經(jīng)恰當ICD干預(yù)的ARVC患者，一次或多次心內(nèi)膜室速消融失敗者建議行心外膜室速消融術(shù)。

      目前研究表明，由有經(jīng)驗的醫(yī)生開展心內(nèi)膜和心外膜聯(lián)合消融，進行廣泛心內(nèi)膜、心外膜基質(zhì)修飾，可消除患者可誘導(dǎo)的室性心律失常。上述手術(shù)操作安全而有效，長期隨訪中，在未應(yīng)用抗心律失常藥物(如胺碘酮等)的情況下，大多數(shù)接受聯(lián)合射頻消融術(shù)的患者未再發(fā)生室性心律失常。

      持續(xù)性室速或頻繁恰當ICD干預(yù)的室速，藥物治療有效但不愿接受藥物治療的ARVC患者，也可以考慮行室速導(dǎo)管消融術(shù)。藥物難治性、血流動力學(xué)穩(wěn)定、單形性室速且未植入ICD的患者，導(dǎo)管消融術(shù)可作為首選治療方法。在消融前完善影像學(xué)檢查如CT或磁共振，可以幫助辨別基質(zhì)（通過對比劑延遲增強CMR，尤其是左室優(yōu)勢型的致心律失常性心肌病）、觀察纖維脂肪浸潤（對比劑增強CT）、觀察冠狀動脈以在射頻消融過程中避開冠狀動脈。

6.4  心力衰竭和抗血栓藥物治療

      右心衰和（或）左心衰的ARVC患者應(yīng)采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑進行規(guī)范化藥物治療。無癥狀的右室和（或）左室功能障礙的ARVC患者，可考慮應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療。有腔內(nèi)血栓或靜脈（動脈）血栓史的患者，長期口服抗凝藥二級預(yù)防。

      ARVC或ACM是一種以心律失常和猝死為突出表現(xiàn)的、進展性的遺傳性心肌病，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、心電圖、心臟影像學(xué)改變及基因檢測進行診斷。盡管治療方法已發(fā)展多年，但仍然面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。為了進一步改善危險分層和治療方法，需要了解更多關(guān)于自然史、長期預(yù)后和風(fēng)險評估的信息。目前的治療和預(yù)防措施只是姑息療法，而不是根治性的。ARVC最終的確切治療方法尚有待于對病因、發(fā)病機制和分子機制新的發(fā)現(xiàn)和認識。