【原】(WO2018068691) 一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途

八卦小和尚 2021-02-19

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開了這個公眾號沒幾個月，發(fā)現(xiàn)和尚不是一個好詞兒了。郁悶的逛一個大V微博看到這個，覺得很神奇，所以八了一下，湊工作量。

故事很簡單：就是某公司發(fā)現(xiàn)Drug A和Drug B聯(lián)用后，不僅減低了A的劑量，還基本消除了B單用時候最大的副作用并降低了其他一些副作用，所以就很開森的申報這個專利。

具體可以看看本號之前復制來的：ASCO 2018 上披露的Drug B的數(shù)據(jù)。

發(fā)明名稱 : 一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途

技術領域

[0001]

本發(fā)明涉及一種一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途。

背景技術

[0002]

PD-1抗體特異性識別并結(jié)合淋巴細胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，進而激活T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調(diào)動機體免疫系統(tǒng)而清除體內(nèi)腫瘤細胞。WO201508584公開了一種新的抗PD-1抗體，目前PD-1抗體正處于臨床試驗階段，已經(jīng)顯示出一定的抗腫瘤作用。

[0003]

阿帕替尼是全球首個晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，對VEGFR-2具有高度選擇性，強效抗血管生成。在一項關于阿帕替尼二線以后治療轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗中，結(jié)果顯示與安慰劑相比，阿帕替尼單藥能將中位總生存延長1.8個月，中位無進展生存延長0.8個月，且不良事件可控(Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase III Trial of阿帕替尼in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction.J Clin Oncol,2016Feb 16)。阿帕替尼的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。

[0004]

[0005]

CN101676267A公開了阿帕替尼的一系列鹽，例如甲磺酸鹽、鹽酸鹽等。CN101675930A公開的臨床前的動物實驗也顯示阿帕替尼聯(lián)用細胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素，能明顯增加其療效。

[0006]

目前尚無PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯(lián)用獲批上市，但有多個PD-1抗體(其他公司的)與VEGFR抑制劑(如舒尼替尼，索拉菲尼等)正處于臨床II/III期，適應癥分別為惡性肝癌(索拉菲尼與PD-1抗體聯(lián)用)和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(舒尼替尼與PD-1抗體聯(lián)用)，初步結(jié)果顯示兩種藥物聯(lián)用效果均優(yōu)于單藥。

[0007]

WO2015119930公開了一種PD-1抗體與阿昔替尼聯(lián)用的用途，WO2015088847公開了一種PD-1抗體與帕唑帕尼聯(lián)用的用途。但是這些VEGFR抑制劑，包括索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼以及帕唑帕尼與阿帕替尼的作用機制有所不同，阿帕替尼對VEGFR-2具有最強的抑制作用，但對于其它激酶則抑制作用較差或完全不具有抑制作用，即阿帕替尼對于VEGFR-2具有高度的選擇性，因此其治療的疾病也與前述藥物有所不同，其與PD-1聯(lián)合能否產(chǎn)生協(xié)同作用，從而提高療效值得進一步研究；另外，根據(jù)目前PD-1單獨給藥臨床研究顯示(Phase I study of the anti-PD-1antibody SHR-1210in patients with advanced solid tumors.(2017):e15572-e15572)，PD-1抗體在單獨應用治療時，毛細血管瘤發(fā)生率高達79.3％、甲狀腺功能減退發(fā)生率為29.3％、瘙癢發(fā)生率為19.0％、腹瀉發(fā)生率為10.3％，如此高發(fā)的不良反應無疑給腫瘤患者的精神健康和生存質(zhì)量造成了負擔；因此降低其用藥時的不良反應非常重要

[0008]

發(fā)明內(nèi)容

[0009]

本發(fā)明提供了一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途。

[0010]

優(yōu)選的，其中所述VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑。

[0011]

本發(fā)明優(yōu)選的VEGFR抑制劑是按照CN101676267A中公開的測試方法對VEGFR激酶的IC50小于100nM，而對EGFR、HER2、FGFR無抑制活性(IC50>10000nM)，特別優(yōu)選的VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑，其對VEGFR-2激酶的IC50小于50nM，優(yōu)選小于20nM，更優(yōu)選小于10nM，最優(yōu)選小于5nM，而同時對VEGFR-1或VEGFR-3抑制效果較差，例如其IC50大于20nM，優(yōu)選大于50nM。

[0012]

在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述VEGFR-2抑制劑為阿帕替尼或其可藥用鹽。

[0013]

PD-1抗體是已知的，優(yōu)選所述的PD-1抗體的輕鏈可變區(qū)包含分別如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

[0014]

所述的PD-1抗體的重鏈可變區(qū)包含分別如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

[0015]

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：

[0016]

[表0001]

[0017]

優(yōu)選的，所述的PD-1抗體為人源化抗體。

[0018]

優(yōu)選的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO:8所示的序列或其變體；所述的變體優(yōu)選在輕鏈可變區(qū)有0-10的氨基酸變化；更優(yōu)選為A43S的氨基酸變化。

[0019]

所述人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO:7所示的序列或其變體；所述變體優(yōu)選在重鏈可變區(qū)有0-10的氨基酸變化；更優(yōu)選為G44R的氨基酸變化。

[0020]

特別優(yōu)選的所述的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO:8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO:7所示的序列。

[0021]

前述的人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：

[0022]

重鏈

[0023]

[0024]

輕鏈

[0025]

[0026]

在本發(fā)明優(yōu)選的實施例方案中，所述VEGFR抑制劑還可選自MP-0250、DE-120、ALN-VSP、Aflibercept、Anecortave、BI-695502、Bevacizumab、PF-06439535、Carboxyamidotriazole、Vanucizumab、RG-7716、Bevacizumab類似物、Navicixizumab、Ranibizumab、Ranibizumab類似物、Conbercept、IBI-302、BI-836880、ARQ-736、RPI-4610、LMG-324、PTC-299、ABT-165、AG-13958、Brolucizumab、PAN-90806、Vatalanib、ODM-203、Altiratinib、TG-100572、OPT-302、TG-100801、CEP-7055、TAS-115、Ilorasertib、Foretinib、JNJ-26483327、Metatinib、R-1530、Tafetinib、Vorolanib、Donafenib、Subutinib、Regorafenib、VGX-100、ENMD-2076、Anlotinib、Ningetinib、Tesevatinib、Tanibirumab、Lucitanib、Cediranib、Chiauranib、IMC-3C5、Glesatinib、KRN-633、Icrucumab、PF-337210、RAF265、Puquitinib、SU-014813、Tivozanib、Fruquintinib、Sitravatinib、Pegaptanib、Pazopanib、Vandetanib、Axitinib、Sulfatinib、Ramucirumab、Plitidepsin、Orantinib、Alacizumab pegol、Telatinib、 Ponatinib、Cabozantinib、Lenvatinib、Brivanib Alaninate、Linifanib。

[0027]

在本發(fā)明的用途中，所述癌癥優(yōu)選為表達PD-L1的癌癥；更優(yōu)選為乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、肝癌、黑素瘤、非小細胞肺癌；最優(yōu)選為非小細胞肺癌、黑素瘤和腎癌、腸癌，所述的腸癌包括大腸癌、結(jié)直腸癌等。在給藥時，阿帕替尼優(yōu)選以可藥用鹽的形式給藥，所述的阿帕替尼可藥用鹽可選自甲磺酸鹽、鹽酸鹽。

[0028]

具體地，在給藥時，其中所述的PD-1抗體的用量可以為0.5－30mg/kg，優(yōu)選2－10mg/kg，更優(yōu)選2－6mg/kg，最優(yōu)選3mg/kg；可以每1至3周給藥一次，優(yōu)選每2周給藥一次。對于成年人類，也可以使用固定劑量，例如100－1000mg每次，優(yōu)選200－600mg，。所述的VEGFR抑制劑的劑量可以為3－200mg/kg，對于成年人類，可以使用固定劑量，例如100-1000mg、250－1000mg、優(yōu)選400-850mg，100-500mg,可以每天給藥一次。

[0029]

本發(fā)明中，所謂“聯(lián)合”是一種給藥方式，其包括兩種藥物先后，或同時給藥的各種情況，此處所謂“同時”是指在同一給藥周期給予PD-1抗體和VEGFR抑制劑，例如在2天內(nèi)，或1天內(nèi)給予兩種藥物。所謂“先后”給藥，則包括在不同給藥周期內(nèi)分別給予PD-1抗體和VEGFR抑制劑的情況。這些給藥方式，均屬于本發(fā)明所述的聯(lián)合給藥。

[0030]

在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述的PD-1抗體以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體配制成可注射的形式。特別優(yōu)選的PD-1抗體的可注射形式是注射液或凍干粉針，其包含PD-1抗體、緩沖劑、穩(wěn)定劑，任選地還含有表面活性劑。緩沖劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩(wěn)定劑可選自糖或氨基酸，優(yōu)選二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，優(yōu)選所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最優(yōu)選聚山梨酯20。最為優(yōu)選的PD-1抗體的可注射形式包含PD-1抗體、醋酸鹽緩沖劑、海藻糖和聚山梨酯20。

[0031]

本發(fā)明提供上述抗PD-1抗體聯(lián)合上述VEGFR作為治療制備治療腫瘤的藥物。

[0032]

本發(fā)明提供上述抗PD-1抗體聯(lián)合上述VEGFR作為減少藥物不良反應的藥物,優(yōu)選的，所述的藥物不良反應選自由抗PD-1抗體引起或由VEGFR抑制劑引起。

[0033]

本發(fā)明提供上述抗PD-1抗體聯(lián)合上述VEGFR作為降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或VEGFR抑制劑單獨施用劑量的藥物。

[0034]

在本發(fā)明中，提供了一種治療腫瘤/癌癥的辦法，包括向患者施用上述抗PD-1抗體和上述VEGFR抑制劑。

[0035]

在本發(fā)明中，提供了一種降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或VEGFR抑制劑單獨施用劑量的方法，包括向患者施用上述抗PD-1抗體聯(lián)合上述VEGFR抑制劑。

[0036]

優(yōu)選的，與PD-1聯(lián)合使用時，所述VEGFR抑制劑的給藥劑量是其單獨施用劑量的10％-100％，優(yōu)選10％-75％，更優(yōu)選75％、50％、25％、12.5％。

[0037]

優(yōu)選的，與VEGFR聯(lián)用時，抗PD-1抗體劑量是抗PD-1抗體單獨施用劑量的10％-100％，優(yōu)選10％-50％。

[0038]

在本發(fā)明優(yōu)選的實施例方案中，當PD-1抗體與VEGFR抑制劑聯(lián)合使用時，可減少由抗PD-1抗體和/或免疫介導的藥物不良反應；優(yōu)選的，所述的不良反應選自血管相關不良反應、腺體機能減退、皮膚不良反應、呼吸系統(tǒng)不良反應、肝臟相關不良反應、內(nèi)分泌相關不良反應、消化系統(tǒng)不良反應、腎臟相關不良反應、疲勞、發(fā)熱；所述優(yōu)選血管相關不良反應選自血管瘤、血管炎、淋巴管瘤、所述腺體功能減退選自甲狀腺機能減退、甲狀旁腺功能減退、胰腺功能減退、前列腺功能減退；所述皮膚不良反應選自瘙癢癥、蕁麻疹、皮疹、毒性表皮壞死癥；所述呼吸系統(tǒng)不良反應選自肺炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺纖維化；所述肝臟相關不良反應選自肝炎、肝功能異常；所述內(nèi)分泌相關不良反應選自I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖癥；腎臟相關不良反應選自腎炎、腎衰竭；所述消化系統(tǒng)不良反應選自腹瀉、惡心、嘔吐、腸炎、便秘；更優(yōu)選的，所述藥物不良反應選自血管瘤、甲狀腺機能減退、甲狀旁腺功能減退、瘙癢癥、肺炎、肝炎、肝功能異常、I型糖尿病、腎炎、腎衰竭。

[0039]

本發(fā)明還提供了一種藥物套組，或者一種藥物包裝盒，其中含有前述的VEGFR抑制劑和PD-1抗體。

附圖說明

[0040]

圖1.給藥抗體和化合物對荷瘤小鼠MC38(PD-L1)移植瘤相對體積的影響；

[0041]

圖2.給藥抗體和化合物對MC38(PD-L1)移植瘤荷瘤小鼠體重的影響，其中*表示p<0.05,vs空白對照組；

[0042]

圖3.給藥抗體和化合物對荷瘤小鼠MC38(PD-L1)移植瘤的療效-腫瘤重量。

具體實施方式

[0043]

以下結(jié)合實施例用于進一步描述本發(fā)明，但這些實施例并非限制本發(fā)明的范圍。

[0044]

實施例1：PD-1抗體、甲磺酸阿帕替尼單用或二者聯(lián)用對轉(zhuǎn)入PD-L1基因的小鼠結(jié)腸癌細胞MC-38(PD-L1)移植瘤C57人PD-1轉(zhuǎn)基因小鼠的療效

[0045]

1、研究目的

[0046]

以人PD-1轉(zhuǎn)基因小鼠為受試動物，評價PD-1抗體和阿帕替尼聯(lián)用后對轉(zhuǎn)入PD-L1基因的小鼠結(jié)腸癌細胞MC-38(PD-L1)移植瘤C57人PD-1轉(zhuǎn)基因小鼠的療效。

[0047]

2、受試抗體和化合物

[0048]

PD-1抗體按WO2015085847公開的方法制備，對應其代號為H005-1，其重、輕鏈的序列如本發(fā)明中SEQID NO：7和SEQID NO：8。批號：P1512，200mg/每瓶，配成20mg/ml備用。

[0049]

甲磺酸阿帕替尼，按CN101676267A公開的方法制備，批號：668160401；分子量：493.58；純度：99.60％。

[0050]

3、實驗動物

[0051]

人PD-1轉(zhuǎn)基因C57小鼠，SPF，體重不均等，雌雄各半。從英國IsisInnovation Limited公司購買。

[0052]

4、藥物配制

[0053]

PD-1抗體(3mg/kg)：PD-1抗體原液(20mg/ml)用PBS配成0.3mg/ml濃度，腹腔注射體積0.2ml/小鼠。

[0054]

阿帕替尼(200mpk)：400mg阿帕替尼，溶于20ml 0.5％NaCMC，配成20mg/ml,每只灌胃0.2ml。

[0055]

溶媒為HIgG(3mpk)：溶于0.5％CMC，配制成0.3mg/ml,腹腔注射體積0.2ml/小鼠。

[0056]

5、試驗方法

[0057]

5.1 C57小鼠與實驗室環(huán)境適應性飼養(yǎng)>5天。

[0058]

5.2腫瘤細胞移植

[0059]

人PD-1轉(zhuǎn)基因C57小鼠提前一天備皮，于6月12日在右肋部皮下接種MC38(PD-L1)細胞(5×10 ⁶/只)，腫瘤生長8天，長至142.17±13.30mm ³后將動物隨機分組(d0)，8只/組(其中每組前四只為雄性，后四只為雌性)，共4組。

[0060]

5.3給藥劑量及方法

[0061]

PD-1抗體腹腔注射，Q2D*7(2天一次，共7次)，阿帕替尼，口服灌胃，QD*14(每天一次，共14天)。具體藥物給藥方案見表1。

[0062]

5.4移植瘤體積及小鼠體重測定

[0063]

每周測量2次瘤體積和體重，記錄數(shù)據(jù)。

[0064]

5.5數(shù)據(jù)統(tǒng)計

[0065]

使用Excel 2003統(tǒng)計軟件：平均值以avg計算；SD值以STDEV計算；SEM值以STDEV/SQRT計算；組間差異P值以TTEST計算。

[0066]

腫瘤體積(V)計算公式為：V＝1/2×L _長×L _短 ²

[0067]

相對體積(RTV)＝V _T/V ₀

[0068]

抑瘤率(％)＝(C _RTV-T _RTV)/C _RTV(％)

[0069]

其中V ₀、V _T分別為實驗開始時及實驗結(jié)束時的腫瘤體積。C _RTV、T _RTV分別為實驗結(jié)束時的空白對照組及實驗組的相對腫瘤體積。

[0070]

6、試驗結(jié)果

[0071]

本次實驗結(jié)果顯示，PD-1抗體腹腔注射，Q2D*7。化合物阿帕替尼，口服灌胃，QD*14。觀察至21天時，PD-1抗體(3mpk)抑瘤率達到20.40％，阿帕替尼(200mpk)單用組抑瘤率達到35.67％；PD-1抗體(3mpk)+與阿帕替尼(200mpk)聯(lián)用組抑瘤率達到63.07％(相對于HIgG對照組有顯著差異)，其他單用組相對于HIgG對照組均無顯著差異。從實驗結(jié)果來看，PD-1抗體(3mpk)+阿帕替尼(200mpk)聯(lián)用組的藥效是優(yōu)于PD-1抗體和阿帕替尼單用的藥效。給藥各組小鼠體重正常，顯示藥物無明顯毒副作用。具體數(shù)據(jù)見表1及圖1－3。

[0072]

實施例2：抗PD-1抗體聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的臨床研究

[0073]

入組標準：(1)晚期惡性腫瘤；(2)一線或二線或二線以上化療失??；(3)具有可測量的病灶；(4)ECOG評分0-1分。

[0074]

受試藥物：市售甲磺酸阿帕替尼片；實施例1中的PD-1抗體。

[0075]

給藥方法：截止2017年9月20日共篩了31例受試者，已經(jīng)入組30例受試者(其中14例受試者已經(jīng)退出治療，仍有16例受試者再組給藥中)。

[0076]

001-005例給藥方法為PD-1抗體靜脈滴注，3mg/kg，2周/次；阿帕替尼口服，500mg，一日一次；006-010例給藥方法為PD-1抗體靜脈滴注，200mg，2周/次；阿帕替尼口服，125mg，一日一次；011-031例為PD-1抗體靜脈滴注，200mg，2周/次；阿帕替尼口服，250mg，一日一次。

[0077]

臨床結(jié)果：在有效性上，6周有24例可評價的療效數(shù)據(jù)DCR為83.3％(20/24)，12周有19例可評價療效數(shù)據(jù)DCR為63.2％(12/19)，18周有10例可評價療效數(shù)據(jù)DCR為70％(7/10),24周5例可評價療效數(shù)據(jù)DCR為80％(4/5)，目前有2例肝細胞癌受試者的24周療效為PR，PFS長達6個月以上。24例可評價的數(shù)據(jù)中最佳療效有4例PR，15例SD，5例PD，雖然ORR僅為16.7％，但DCR高達79％，疾病控制率很高且部分受試者的PFS達到6個月以上，具體結(jié)果見表2、表3、表4。此外，阿帕替尼在單藥應用治療實體瘤(如胃癌、胃食管結(jié)合部腺癌、肝癌等)劑量通常高達850mg/日(阿帕替尼說明書)，而在本發(fā)明實施例中，阿帕替尼與PD-1抗體聯(lián)用，使阿帕替尼劑量降低至125mg/日，且與單獨給予阿帕替尼相比有效性和安全性更佳。在安全性上，截止9月20日，8例受試者共報了11例次的嚴重不良反應(SAE)，SAE發(fā)生率為26.7％(8/30)。而大部分嚴重不良反應的發(fā)生由于001-005受試者(試驗初期阿帕替尼的探索劑量較高，為500mg)出現(xiàn)7例次的SAE，后續(xù)修改方案調(diào)整劑量后發(fā)現(xiàn)不僅可以繼續(xù)維持良好的抑瘤效果，并顯著降低了由于高劑量阿帕替尼引發(fā)的藥物不良反應；另外，在該次臨床研究中，驚喜的發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼與PD-1抗體在聯(lián)合治療惡性腫瘤的過程中發(fā)現(xiàn)，與PD-1抗體單獨應用相比，幾乎不發(fā)生血管瘤相關不良反應，僅有1例受試者發(fā)生血管瘤也是因為不耐受二者聯(lián)用選擇單獨使用PD-1抗體所導致的。

[0078]

實施例3：抗PD-1抗體聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究

[0079]

入組標準：(1)晚期非小細胞肺癌；(2)一線或二線或二線以上化療失??；(3)具有可測量的病灶；(4)ECOG評分0-1分。

[0080]

受試藥物：市售甲磺酸阿帕替尼片；實施例1中的PD-1抗體。

[0081]

給藥方法：PD-1抗體，2周一次，靜脈滴注，每次200mg；甲磺酸阿帕替尼口服每日一次，每次250mg或375mg或500mg。

[0082]

臨床結(jié)果：截至7月28日，共篩選15例受試者，其中已經(jīng)入組12例。共12例受試者完成至少1周期用藥觀察，10名患者(10/12)疾病穩(wěn)定，1名患者部分緩解。具體情況見表5。此外，在甲磺酸阿帕替尼和PD-1抗體聯(lián)用過程中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用在增強療效的同時也減輕了PD-1抗體單獨使用時的不良反應。在本研究中，常見不良反應通常為1～II級，與PD-1抗體或免疫相關不良反應如毛細血管瘤發(fā)生率僅為8％(1例)、甲狀腺功能減退發(fā)生率僅為8％(1例)、無患者發(fā)生腹瀉等消化道不良反應和瘙癢等皮膚不良反應；而在2017年ASCO公開的PD-1抗體單獨用于治療實體瘤的I期臨床報道顯示(Phase I study of the anti-PD-1antibody SHR-1210in patients with advanced solid tumors.(2017):e15572-e15572)，PD-1抗體在單獨應用治療時，毛細血管瘤發(fā)生率高達79.3％、甲狀腺功能減退發(fā)生率為29.3％、瘙癢發(fā)生率為19.0％。腹瀉發(fā)生率為10.3％。因此甲磺酸阿帕替尼與PD-1抗體聯(lián)用不僅可以緩解或控制晚期經(jīng)化療失敗的非小細胞肺癌的腫瘤增殖，同時降低PD-1抗體治療相關或免疫介導相關的不良反應，提高患者生存質(zhì)量。

[0083]

[0084]

[0085]

[0086]

表5入組患者療效評

[0087]

權利要求書

[權利要求 1]

一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯(lián)合在制備治療癌癥的藥物中的用途。

[權利要求 2]

根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑。

[權利要求 3]

根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的VEGFR-2抑制劑為阿帕替尼或其可藥用鹽。

[權利要求 4]

根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的PD-1抗體的輕鏈可變區(qū)包含分別如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗體的重鏈可變區(qū)包含分別如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

[權利要求 5]

根據(jù)權利要求4所述的用途，其中所述的PD-1抗體為人源化抗體。

[權利要求 6]

根據(jù)權利要求5所述的用途，其中所述人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO:8所示的序列或其變體；所述的變體優(yōu)選在輕鏈可變區(qū)有0-10的氨基酸變化；更優(yōu)選為A43S的氨基酸變化。

[權利要求 7]

根據(jù)權利要求5所述的用途，其中所述人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO:7所示的序列或其變體；所述變體優(yōu)選在重鏈可變區(qū)有0-10的氨基酸變化；更優(yōu)選為G44R的氨基酸變化。

[權利要求 8]

根據(jù)權利要求5所述的用途，其中所述的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO:8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO:7所示的序列。

[權利要求 9]

根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述癌癥為表達PD-L1的癌癥；優(yōu)選為乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑素瘤、非小細胞肺癌；最優(yōu)選為非小細胞肺癌、黑素瘤、肝癌和腎癌。

[權利要求 10]

一種降低抗PD-1抗體或VEGFR抑制劑導致的不良反應的方法，包括向患者聯(lián)合施用如權利要求1-3任意一項所述的VEGFR抑制劑和權利要求4-8任意一項所述的PD-1抗體。