在以往的過去20年里，已有9種獲準(zhǔn)用于治療慢性乙肝的藥物，包括2種普通干擾素（IFN）和聚乙二醇化IFN（PegIFN）和7種NAs：拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺和貝西福韋酯（僅在韓國(guó)）。

乙肝幾種新藥正在開發(fā)，過去20年里，已有9種獲準(zhǔn)上市

慢性乙肝藥物開發(fā)與主要治療目標(biāo)是對(duì)應(yīng)的，即主要目標(biāo)是預(yù)防疾病進(jìn)展和提高生存率。目前，已獲批上市的抗病毒藥物的主要治療目標(biāo)是，改善與臨床結(jié)果相關(guān)的病毒學(xué)和生化反應(yīng)。以核酸治療期間的病毒學(xué)反應(yīng)，被定義為血液中檢測(cè)下限為10-20 IU/mL的檢測(cè)，而無法檢測(cè)到的HBV-DNA。在以干擾素為基礎(chǔ)治療中，病毒學(xué)應(yīng)答被定義為治療開始后的6個(gè)月和治療結(jié)束時(shí)，評(píng)估的血清HBV-DNA水平低于2000 IU/mL。

生化反應(yīng)定義是，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正?；?。因此，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的正?；cHBV病毒載量的下降，是一個(gè)重要目標(biāo)。然而，目前這些藥物治療通常無法保證慢性乙肝患者實(shí)現(xiàn)功能性治愈，這其實(shí)是抗病毒藥物開發(fā)初衷的理想目標(biāo)。功能性治愈，怎樣理解這樣一個(gè)概念？定義為持續(xù)的乙肝表面抗原（HBsAg）或血清轉(zhuǎn)化；

基于檢測(cè)乙肝表面抗原的下限為0.05 IU/mL的分析，是慢性乙肝自然史中和降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的罕見事件。以往一些權(quán)威醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，在基于人群隊(duì)列研究當(dāng)中，乙肝表面抗原血清清除的參與者，他們的累積肝細(xì)胞癌發(fā)病率是明顯低于乙肝表面抗原持續(xù)攜帶者。自發(fā)的或其他原因誘導(dǎo)的乙肝表面抗原血清清除后，肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)同樣較低。

什么是完全治愈？定義為cccDNA清除，同時(shí)乙肝表面抗原持續(xù)丟失和檢測(cè)不到的血清HBV-DNA。目前雖然需要通過肝活檢，來測(cè)量肝內(nèi)的cccDNA活性，但作為候選的血清生物標(biāo)記物，例如HBV-RNA、乙肝核心抗原或乙肝表面抗原定量已經(jīng)被研究出來。乙肝表面抗原大蛋白、中蛋白定量和比率，也可以顯示慢性乙肝發(fā)展的不同階段的特定模式，可以用于預(yù)測(cè)病毒活性。

什么是乙肝病毒治療的靶點(diǎn)？從目前掌握的新藥臨床前研究和進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)新藥，它們是直接針對(duì)乙肝病毒復(fù)制或是增強(qiáng)人體免疫反應(yīng)。治療乙肝的新藥開發(fā)，目前包括直接針對(duì)乙肝病毒生命周期的藥物，或是間接的調(diào)節(jié)宿主因子/宿主免疫反應(yīng)藥物。以乙肝病毒在肝細(xì)胞中復(fù)制的靶點(diǎn)為例，例如，HBV，乙型肝炎病毒；NTCP，?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽；rcDNA，松弛環(huán)狀DNA；cccDNA，共價(jià)閉合環(huán)狀DNA；

pgRNA，前基因組RNA；CpAMs，核心蛋白組裝調(diào)節(jié)劑；NAs，核苷類似物。Bulevirtide，目前已在歐洲3個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療慢性丁肝病毒感染，屬于直接作用抗病毒藥物中的進(jìn)入抑制劑開發(fā)方向。Bulevirtide是一種合成的N-乙?；模写蟮囊腋伪砻婵乖さ鞍椎腘TCP結(jié)合前S1結(jié)構(gòu)域，通過和病毒的前S1基序競(jìng)爭(zhēng)與NTCP結(jié)合，來阻斷新發(fā)HBV感染。

去年下半年，Bulevirtide在歐盟被批準(zhǔn)用于治療HBV-RNA陽性的慢性丁肝病毒感染患者（HDV）。在Bulevirtide的一項(xiàng)IIa期臨床試驗(yàn)中，40名乙肝e抗原（HBeAg）陰性患者，被隨機(jī)分為5個(gè)劑量（0.5、1、2或5毫克，12周，10毫克，每日1次，24周）接受Bulevirtide皮下注射治療。在10毫克劑量組中，研究人員觀察到，8名患者中有6名的HBV下降幅度大于1 log；

在低劑量組中，21名患者中有7名的HBV下降幅度大于1 log。然而，并沒有患者出現(xiàn)乙肝表面抗原丟失。目前，Bulevirtide的臨床研究多數(shù)都集中在慢性丁肝病毒感染患者中進(jìn)行。將60名HBV/HDV合并感染的患者，隨機(jī)分為單用聚乙二醇干擾素、聚乙二醇干擾素聯(lián)合Bulevirtide，2或5毫克，或2毫克Bulevirtide，共48周。

這60名患者中，PegIFN bulevirtide 2毫克組中，有20%患者在治療24周后出現(xiàn)乙肝表面抗原丟失，27%患者在治療48周后出現(xiàn)乙肝表面抗原丟失。在最近的一項(xiàng)研究（NCT03546621）里，30名患者被隨機(jī)分為2組，1組為聚乙二醇干擾素 Bulevirtide 10毫克/日，持續(xù)48周；另1組為TDF Bulevirtide 5毫克/日，持續(xù)48周；另一組為序貫TDF，持續(xù)72周。

在第72周時(shí)，5毫克TDF Bulevirtide組中，較高比例的患者檢測(cè)不到HDV-RNA，而乙肝表面抗原檢測(cè)不到的比例較低。兩組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正?；氏嗤?。沒有發(fā)生嚴(yán)重的和治療相關(guān)的不良事件或停藥。這些研究大多數(shù)都應(yīng)用于HBV/HDV共同感染，但目前也有醫(yī)藥學(xué)家認(rèn)為，這種直接作用抗病毒藥物中病毒進(jìn)入抑制劑，有望和其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，并在臨床試驗(yàn)觀察中，對(duì)慢性乙肝患者具有有效的協(xié)同作用。