德國醫(yī)生Otto Warburg發(fā)現(xiàn)“Warburg效應(yīng)”整整100年了。

100年前，人類首次認(rèn)識到，癌細(xì)胞竟然以一種奇怪的低效方式——糖酵解——從葡萄糖中獲得能量，刷新人類對癌癥的認(rèn)知。

100年后，人類還沒有完全解開這個謎團(tuán)，不過已經(jīng)取得了一些讓科學(xué)家對癌細(xì)胞側(cè)目的重要發(fā)現(xiàn)。

例如三年前貝勒醫(yī)學(xué)院Bert O’Malley團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，糖酵解過程的關(guān)鍵果糖激酶PFKFB4能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[1]；德國美因茲大學(xué)Tobias Bopp團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，糖酵解營造的酸性環(huán)境有助于癌細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的追殺[2]。

兩年前，芝加哥大學(xué)和洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，糖酵解產(chǎn)生的乳酸竟然可以通過表觀遺傳修飾的方式，調(diào)控巨噬細(xì)胞一些基因的開關(guān)，促使巨噬細(xì)胞從促炎、抗癌的M1型向抗炎、促癌的M2型轉(zhuǎn)變[3]。

以小犧牲換大收益，癌細(xì)胞可真不簡單。

如果你以為以上就是癌細(xì)胞收益的全部，那就真把癌細(xì)胞想的太簡單了。

近日，世界頂級癌癥研究機(jī)構(gòu)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的華人科學(xué)家李銘（Ming O. Li）及其團(tuán)隊(duì)，在頂級期刊《科學(xué)》雜志上發(fā)文稱[4]：Warburg代謝過程與磷酸肌苷3-激酶（PI3K）通路之間存在一種不為人知的隱秘聯(lián)系。

“PI3K是一個關(guān)鍵的信號分子，它就像細(xì)胞代謝的總指揮，”李銘博士說[5]?！凹?xì)胞中大部分消耗能量的細(xì)胞事件，包括細(xì)胞分裂，只有在PI3K下達(dá)指示之后才會發(fā)生。”

簡單地說，當(dāng)細(xì)胞轉(zhuǎn)向Warburg代謝時，PI3K的活性增加，隨之而來的是細(xì)胞的分裂能力增強(qiáng)。從癌細(xì)胞的角度看，犧牲能量的“Warburg效應(yīng)”或許是它壯大隊(duì)伍的關(guān)鍵所在。

論文的第一作者是MSKCC的Xu Ke，通訊作者是李銘。

▲本研究論文首頁截圖

李銘團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)是研究T細(xì)胞時獲得的。

研究人員早就注意到，幼稚T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）時，會進(jìn)行代謝重編程，從依賴線粒體氧化磷酸化過渡到有氧糖酵解[6，7]。乳酸脫氫酶A（LDHA）是糖酵解的重要組成部分，它可促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞因子的表達(dá)[8]。

然而，效應(yīng)T細(xì)胞在響應(yīng)感染時轉(zhuǎn)向糖酵解沒有被很好地研究，最近甚至有研究質(zhì)疑它的重要性[9]。

想來T細(xì)胞也不會無緣無故轉(zhuǎn)向能效更低的糖酵解，這背后恐怕是有什么原因。

李銘和他的同事首先注意到，效應(yīng)T細(xì)胞中LDHA的表達(dá)量超過CD8+幼稚T細(xì)胞的約5倍，而且阻斷PI3K信號傳導(dǎo)會抑制LDHA的表達(dá)。這說明糖酵解的LDHA與PI3K信號通路關(guān)系密切。

他們隨后又在敲除LDHA的小鼠身上發(fā)現(xiàn)，這些小鼠體內(nèi)幾乎沒有抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞；而存在LDHA的小鼠體內(nèi)，抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞那真是海了去了。此外，存在LDHA的小鼠能有效清除病原體，而沒有LDHA的小鼠則不能。

▲LDHA對T細(xì)胞分化的影響

糖酵解對T細(xì)胞免疫的重要性可想而知。

那糖酵解的重要酶LDHA究竟是如何影響T細(xì)胞免疫的呢？

由于涉及到能量代謝的轉(zhuǎn)換，研究人員首先觀察了敲除LDHA對小鼠能量代謝的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然相較而言野生型小鼠T細(xì)胞的總ROS水平較高，但在敲除LDHA的小鼠體內(nèi)，T細(xì)胞的線粒體ROS水平仍舊較高。

這就是說明，敲除LDHA導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞擴(kuò)增受損，不是因?yàn)榫€粒體活性缺陷導(dǎo)致的，肯定是另有原因。此外，LDHA敲除小鼠的T細(xì)胞表達(dá)的效應(yīng)分子，如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和顆粒酶B的水平較低。

總的來看，缺失了糖酵解需要的LDHA，會導(dǎo)致T細(xì)胞在活化、增殖、分化和功能方面出現(xiàn)多種內(nèi)在缺陷。

▲李銘（左）和Xu ke

接下來的一個發(fā)現(xiàn)，引起了研究人員的注意。在LDHA敲除小鼠的T細(xì)胞里Akt和Foxo1的磷酸化減弱。

這就不得了了。

PI3K-Akt-Foxo1這條通路對于細(xì)胞而言那可是相當(dāng)重要，它們調(diào)控著細(xì)胞的分化、增殖、代謝和應(yīng)激等多個方面[10]。磷酸化的Akt會通過磷酸化的方式抑制Foxo1的活性，促進(jìn)細(xì)胞的分化和增殖。

在本研究中，李銘和他的同事也觀察到，激活Foxo1能再現(xiàn)敲除LDHA給T細(xì)胞制造的缺陷。這進(jìn)一步證實(shí)了，參與糖酵解的LDHA通過PI3K-Akt-Foxo1這條通路，影響了T細(xì)胞的免疫過程。

▲LDHA對PI3K-Akt-Foxo1通路的調(diào)節(jié)

至于LDHA是如何影響PI3K-Akt-Foxo1這條通路，研究人員最終發(fā)現(xiàn)，原來幼稚T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的PI3K-Akt-Foxo1信號調(diào)控，分別是由線粒體和糖酵解ATP支持的。這也難怪糖酵解對T細(xì)胞的分化和增殖如此重要。

總的來說，李銘團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，外界感染會導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞通過PI3K信號通路激活LDHA，促進(jìn)糖酵解的發(fā)生；而糖酵解的發(fā)生又反過來促進(jìn)PI3K通路的活化，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的分化和增殖。

考慮到PI3K信號的增強(qiáng)是癌癥的主要特征之一[11]，或許PI3K通路與LDHA之間的這種關(guān)聯(lián)，也可以為癌細(xì)胞中觀察到的Warburg效應(yīng)提供了一個機(jī)制上的解釋。

癌細(xì)胞，你可真行。

參考文獻(xiàn)：

[1].Dasgupta S, Rajapakshe K, Zhu B, et al. Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer[J]. Nature, 2018, 556(7700): 249-254.

[2].Bohn T, Rapp S, Luther N, et al. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1319-1329.

[3].Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.

[4].Xu K, Yin N, Peng M, et al. Glycolysis Fuels Phosphoinositide 3-Kinase Signaling to Bolster T Cell Immunity[J]. Science, 2021.

[5].https://www./news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about

[6].Wang R, Green D R. Metabolic checkpoints in activated T cells[J]. Nature immunology, 2012, 13(10): 907.

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[8].Peng M, Yin N, Chhangawala S, et al. Aerobic glycolysis promotes T helper 1 cell differentiation through an epigenetic mechanism[J]. Science, 2016, 354(6311): 481-484.

[9].Ma E H, Verway M J, Johnson R M, et al. Metabolic profiling using stable isotope tracing reveals distinct patterns of glucose utilization by physiologically activated CD8+ T cells[J]. Immunity, 2019, 51(5): 856-870. e5.

[10].Hedrick S M, Michelini R H, Doedens A L, et al. FOXO transcription factors throughout T cell biology[J]. Nature Reviews Immunology, 2012, 12(9): 649-661.

[11].Goncalves M D, Hopkins B D, Cantley L C. Phosphatidylinositol 3-kinase, growth disorders, and cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(21): 2052-2062.

本文作者 | BioTalker

癌細(xì)胞兵法讀的好