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食與心在往期文章中介紹過：自閉癥不是不治之癥。自閉癥不是單純的遺傳疾病，環(huán)境因素對該病的作用明顯大于基因因素，剖腹產(chǎn)、配方奶粉喂養(yǎng)、幼年大量用過抗生素等破壞腸道菌群發(fā)育因素的風險明顯高于遺傳基因。菌-腸-腦軸功能失常在自閉癥發(fā)生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，恢復(fù)正常的菌-腸-腦軸功能是自閉癥治療中必不可缺的步驟。 遺憾的是，目前仍有很多人一味認定父母的基因缺陷或媽媽的照護問題，盲目聽信一些所謂干預(yù)機構(gòu)的先進療法，比如干細胞療法和重金屬螯合劑這些一般成年人都不愿意嘗試的方法，而完全不考慮腸道菌群因素的影響，更不用說考慮這些療法和不良飲食對孩子菌群的破壞，對腸腦和大腦發(fā)育的干擾。 本期食與心將介紹美國科學家的研究，這項研究2019年發(fā)表在世界頂級期刊《Cell》上。研究者發(fā)現(xiàn)：通過糞便菌群移植把自閉癥兒童的糞菌移植給無菌小鼠后，接受菌群的小鼠后代也會出現(xiàn)自閉癥樣癥狀（包括行為、菌群、轉(zhuǎn)錄組和代謝組）；而補充ASD子鼠缺乏的關(guān)鍵代謝物，能明顯減輕自閉癥模型小鼠的自閉癥癥狀[1]。 文章名：Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice 雜志：Cell（影響因子36.216） 作者單位：California Institute ofTechnology, Arizona State University, University of California, PacificNorthwest National Laboratory, University of Southern California, University ofWashington, Tel Aviv University, University of Toledo. 作者：Gil Sharon, Nikki JamieCruz, Dae-Wook Kang, Michael J. Gandal, Bo Wang, Young-Mo Kim, Erika M. Zink,Cameron P. Casey, Bryn C. Taylor, Christianne J. Lane, Lisa M. Bramer, Nancy G.Isern, David W. Hoyt, Cecilia Noecker, Michael J. Sweredoski, Annie Moradian,Elhanan Borenstein, Janet K. Jansson, Rob Knight, Thomas O. Metz, Carlos Lois,Daniel H. Geschwind, Rosa Krajmalnik-Brown, and Sarkis K. Mazmanian. 研究背景：自閉癥譜系障礙（簡稱自閉癥/ASD）患者的腸道微生物明顯不同于正常發(fā)育的兒童。自閉癥與腸道微生物密切相關(guān)已經(jīng)成為科學界共識，但究竟是異常的微生物引發(fā)自閉癥還是自閉癥導(dǎo)致微生物異常，即自閉癥癥狀與異常微生物的因果關(guān)系仍有爭議。 研究設(shè)計：人類研究結(jié)合動物研究、細胞研究和菌群研究 研究對象：兒童、小鼠和神經(jīng)細胞 研究方法：本研究主要包括兩大實驗 實驗一 ①招募自閉癥兒童和正常發(fā)育兒童，獲得新鮮糞便樣本； ②通過糞便菌群移植，把自閉癥或者正常發(fā)育兒童的菌群移植給無菌小鼠； ③小鼠成年后繁殖產(chǎn)下子代小鼠； ④子代小鼠成年后進行行為檢測，并收集生理組織進行后續(xù)檢測； ⑤通過宏基因組學方法全面分析微生物組、轉(zhuǎn)錄組和代謝組結(jié)果。 （注：本研究糞便供體：正常發(fā)育兒童/TD或自閉癥兒童/ASD；糞便受體：無菌小鼠，接受TD或ASD糞便菌群，分別稱為rTD或rASD；子代小鼠：受體小鼠成熟后繁育的子代小鼠，分別稱為oTD或oASD） 實驗二 實驗二為干預(yù)實驗，用實驗一篩選出的關(guān)鍵代謝物干預(yù)自閉癥模型小鼠（BTBR小鼠），檢測干預(yù)效果。 研究結(jié)果： 1. 定植自閉癥兒童菌群的無菌小鼠，子代出現(xiàn)自閉癥樣癥狀 ①自閉癥兒童腸道菌群明顯不同于正常發(fā)展兒童； ②無菌小鼠通過糞便菌群移植獲得自閉癥兒童糞便后，其子代也會出現(xiàn)自閉癥樣癥狀； ③子代小鼠的自閉癥樣癥狀與人類供體的自閉癥嚴重程度相關(guān)。 2. 定植自閉癥兒童菌群的無菌小鼠子代/oASD，其菌群明顯不同與定植正常發(fā)育兒童菌群的無菌小鼠子代/oTD，呈現(xiàn)出與人類自閉癥兒童相似的菌群特征，且這些差異菌群與自閉癥癥狀顯著相關(guān) ①無菌小鼠接受糞便菌群移植后，其菌群三個月后發(fā)生變化，α多樣性降低，雖然60%左右菌不變，但有一些菌消失，而另一些菌大量增殖； ②從受體小鼠到其子代，腸道菌群也有一定變化。但子代小鼠的菌群仍其保留人類供體菌群的大部分特征，即oTD和oASD菌群明顯不同，主要特征菌包括：乳酸桿菌目、梭菌科和腸桿菌科； ③子代小鼠兩組間菌群差異顯著，且oASD菌群呈現(xiàn)出與人類ASD兒童相同的菌群特征，如阿克曼菌屬/Akkermansia增加、薩特菌屬/Sutterella增加和毛螺菌科/Lachnospiraceae增加等。 3. 自閉癥菌群導(dǎo)致小鼠大腦內(nèi)多種基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯發(fā)生自閉癥樣改變 RNA測序分析顯示：oASD小鼠和oTD小鼠大腦內(nèi)基因可變剪輯模式發(fā)生明顯改變。與oTD小鼠相比，oASD小鼠大腦內(nèi)富集了大量自閉癥相關(guān)基因的可變剪輯。 4. 正常發(fā)育菌群和自閉癥菌群產(chǎn)生完全不同的代謝譜——特別是氨基酸代謝 代謝組學分析顯示： ①oASD小鼠和oTD小鼠結(jié)腸代謝譜完全不同。對于哺乳動物最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA和甘氨酸受體，兩種小鼠結(jié)腸內(nèi)激活劑和拮抗劑含量差異顯著。比如oASD小鼠結(jié)腸5AV（5氨基戊酸，GABAA受體弱激活劑）和牛磺酸（GABAA受體弱激活劑和甘氨酸受體激活劑）含量更少。 ② oASD小鼠和oTD小鼠血清代謝譜完全不同。差異與結(jié)腸代謝譜類似，主要在于氨基酸的代謝。 5. 補充代謝物可改善自閉癥模型小鼠的自閉癥癥狀 ①相關(guān)分析顯示：結(jié)腸和血清關(guān)鍵代謝物（如?；撬岷?/span>5AV）與自閉癥樣癥狀顯著相關(guān)； ②自閉癥模型小鼠口服?；撬岷?/span>5AV干預(yù)，可明顯減輕自閉癥癥狀。 6. 代謝物干預(yù)可減少BTBR小鼠大腦前額葉皮層的神經(jīng)興奮性 神經(jīng)細胞實驗：5AV干預(yù)可減輕前額葉L5椎體神經(jīng)元的興奮性，牛磺酸無此效果。 研究結(jié)論： 自閉癥可通過腸道菌群傳遞從人轉(zhuǎn)移給無菌小鼠，再從父母代小鼠遺傳給子代小鼠。自閉癥表型與腸道微生物和微生物產(chǎn)生的活性代謝物質(zhì)密切相關(guān)，補充蛋白質(zhì)類代謝物如5AV（5氨基戊酸）可減輕自閉癥行為和大腦生理異常。 相信讀者通過閱讀這篇文章肯定已經(jīng)看出端倪。這項研究清晰地表明了自閉癥患患兒的糞便（主要是個體攜帶的共生微生物集成）即可導(dǎo)致和傳遞自閉癥；改變腸道微生物組分和代謝物即可改善自閉癥癥狀。證明腸道菌群是自閉癥的主因。關(guān)注自閉癥兒童的康復(fù)不能忽略腸道微生物的干預(yù)。這樣看來，您也會同意，共生微生物是身外之物，控制著微生物和代謝物的構(gòu)成，自閉癥確實不該是不治之癥！ 參考文獻 1 Sharon G, Cruz N J, Kang D W,et al. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote BehavioralSymptoms in Mice. Cell, 2019, 177: 1600-18 e17.
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