1953年，生物學(xué)迎來(lái)了一個(gè)重要里程碑。生物學(xué)家揭開了遺傳物質(zhì)DNA結(jié)構(gòu)的面紗——兩股長(zhǎng)鏈相互纏繞，形成了經(jīng)典的雙螺旋。這種結(jié)構(gòu)也成了生物學(xué)中最具代表性的圖案之一。

但事實(shí)上，這并不是DNA的唯一形態(tài)。DNA還可以形成其他一些更奇特的結(jié)構(gòu)，比如由4股長(zhǎng)鏈纏繞構(gòu)成的“四螺旋”，這種結(jié)構(gòu)也被稱為DNA G-四聯(lián)體（G4）。

 四螺旋的DNA。| 圖片來(lái)源：IC

DNA的不同結(jié)構(gòu)形狀會(huì)對(duì)與之相關(guān)的所有過(guò)程產(chǎn)生巨大影響，比如DNA的讀取、復(fù)制，或者遺傳信息的表達(dá)。因此這種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的DNA一直吸引著生物學(xué)家的目光。

有關(guān)G4的研究在近半年來(lái)取得了一些重要進(jìn)展。去年7月，一組英國(guó)科學(xué)家發(fā)明了一種熒光標(biāo)記物，它能夠附著在人體活細(xì)胞中的G4上，首次證明在人體活細(xì)胞中，G4會(huì)作為一種正常細(xì)胞過(guò)程產(chǎn)生的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)存在。近日，帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員又創(chuàng)造出了一種新型探針，使得人們進(jìn)一步了解了這種奇異結(jié)構(gòu)的DNA在活細(xì)胞內(nèi)的活動(dòng)。

G4最早出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室的試管里，科學(xué)家起初并不確定它在自然中是否存在。直到2013年，劍橋大學(xué)的科學(xué)家通過(guò)設(shè)計(jì)一種獨(dú)特的抗體，在人類癌細(xì)胞中首次檢測(cè)到了這種結(jié)構(gòu)。

研究表明，G4在癌細(xì)胞中具有較高濃度，因此被認(rèn)為可能與這種疾病相關(guān)。還有一些證據(jù)指向，這種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的DNA在許多重要的生物過(guò)程中可能發(fā)揮著重要作用。

然而，最早使用的檢測(cè)技術(shù)要么需要?dú)⑺兰?xì)胞，要么必須借助高濃度的化學(xué)探針觀察?？茖W(xué)家一直希望在正常條件的活細(xì)胞中追蹤G4的實(shí)際存在和活動(dòng)。所缺失的關(guān)鍵一環(huán)是直接在活細(xì)胞中對(duì)這種結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像，并理解它在活細(xì)胞中的活動(dòng)。

問題是，在細(xì)胞內(nèi)，雙鏈DNA相對(duì)常見，G4則很罕見，這意味著，探測(cè)這類分子的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)很難針對(duì)G4進(jìn)行特異性的檢測(cè)。參與研究的Ben Lewis將這個(gè)問題形象地描述為“大海撈針，但針也是水做的”。

去年7月，研究人員在人體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了G4的身影。研究證明，G4的形成和消失非常迅速，表明G4的形成可能只是為了履行某種功能，而且如果它們存在的時(shí)間持續(xù)太久，可能就會(huì)對(duì)正常的細(xì)胞過(guò)程造成負(fù)面影響?？茖W(xué)家認(rèn)為，形成G4是為了暫時(shí)保持分子的開放性，從而幫助轉(zhuǎn)錄等基因表達(dá)過(guò)程發(fā)生。

在近期的新研究中，科學(xué)家使用了一種名為DAOTA-M2的化學(xué)探針，這種探針在G4存在時(shí)會(huì)發(fā)出熒光。但是研究人員沒有選擇監(jiān)測(cè)熒光的亮度，而是監(jiān)測(cè)了這種熒光持續(xù)的時(shí)間。這種信號(hào)不依賴于探針或G4的濃度，這意味著它可以用來(lái)明確地觀察這些罕見的分子。

 熒光壽命成像技術(shù)繪制出了活細(xì)胞中被新型探針染色的核DNA。不同的顏色代表9到13納秒（紅到藍(lán)）的熒光壽命長(zhǎng)度。| 圖片來(lái)源：IC

團(tuán)隊(duì)利用這種新型探針研究了G4與兩種解旋酶蛋白質(zhì)的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，如果這些解旋酶蛋白質(zhì)被去除，就會(huì)出現(xiàn)更多G4。這直接證明了解旋酶在分解G4中起到的作用。

研究人員還探索了活細(xì)胞中其他一些分子與G4相互作用的能力。如果引入細(xì)胞的分子與這種DNA結(jié)構(gòu)結(jié)合，它將取代DAOTA-M2探針，并縮短熒光持續(xù)的時(shí)間。熒光壽命因此能夠?yàn)檠芯咳藛T帶來(lái)許多信息。

新型探針揭示了G4是如何被某些蛋白質(zhì)解旋的，還能夠幫助識(shí)別與G4結(jié)合的分子，這使得科學(xué)家有能力探索活細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)的相互作用，從而進(jìn)一步理解更多分子。它同樣帶來(lái)了研究治療癌癥等疾病的潛在藥物的可能。

研究人員計(jì)劃繼續(xù)合作，改進(jìn)探針的性能，進(jìn)一步闡明這種特別的DNA結(jié)構(gòu)在活細(xì)胞中所起的作用。