 2021年01月13日訊 /生物谷BIOON/ --拜耳（Bayer）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理finerenone（BAY 94-8862）的新藥申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查，該藥用于治療慢性腎臟?。–KD）合并2型糖尿病（T2D）的患者。finerenone是一種首創(chuàng)的、非甾體類、選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），在III期FIDELIO-DKD研究中已被證實對CKD合并T2D的患者具有積極的腎臟和心血管益處。
2020年11月中旬，拜耳同時向美國FDA和歐盟EMA提交了finerenone的監(jiān)管申請文件。值得一提的是，finerenone是第一個被證實在患有T2D和CKD的患者中能降低腎臟和心血管事件風(fēng)險的非甾體類選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。盡管近年來已取得進(jìn)展，但許多CKD合并T2D的患者仍在向終末期腎衰竭或過早死亡邁進(jìn)。finerenone的作用機(jī)制與當(dāng)前的治療方法不同，如果獲得批準(zhǔn)，該藥可通過直接靶向炎癥和纖維化（CKD進(jìn)展的主要驅(qū)動因素）來減緩疾病的進(jìn)展。
拜耳制藥部門醫(yī)務(wù)和藥物警戒主管兼首席醫(yī)療官Michael Devoy博士表示：“在美國，近40%的2型糖尿病患者將發(fā)展成慢性腎臟?。–KD），醫(yī)療需求顯著未得到滿足。盡管目前已有治療方法，但這種進(jìn)展性疾病可能導(dǎo)致腎損害和最終衰竭。根據(jù)研究數(shù)據(jù)，finerenone提供了一種潛在的新策略來延緩CKD的進(jìn)展，同時降低心血管事件的風(fēng)險。令我們感到鼓舞的是，FDA已經(jīng)授予了NDA優(yōu)先審查，這將加快我們向患者提供finerenone的能力。”
finerenone的監(jiān)管申請文件，基于3期FIDELIO-DKD研究的陽性數(shù)據(jù)，這是迄今為止在CKD和T2D方面開展的最大規(guī)模III期臨床試驗項目的一部分。試驗結(jié)果在美國腎臟病學(xué)會（ASN）腎臟周重塑2020（Kidney Week Reimagined 2020）上公布，并于2020年10月同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），詳見：Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes。
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 FIDELIO-DKD研究在伴有慢性腎臟病（CKD）的2型糖尿病（T2D）患者中開展，評估了finerenone與安慰劑的療效和安全性。2組患者均接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，包括降糖治療和最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷治療，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）。
結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點：在聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時，與安慰劑相比，finerenone顯著降低了CKD進(jìn)展、腎衰竭、腎死亡的復(fù)合主要終點風(fēng)險。具體而言，中位隨訪2.6年，與安慰劑相比，finerenone將首次出現(xiàn)腎功能衰竭、估計的腎小球濾過率（eGFR）在至少4周內(nèi)從基線水平持續(xù)降低≥40%、腎臟死亡的復(fù)合風(fēng)險顯著降低了18%（HR=0.82；95%CI:0.73-0.93；p=0.0014）。在36個月時，需要治療以預(yù)防一次主要復(fù)合終點事件的數(shù)量為29（95%CI:16-166）。
此外，研究結(jié)果顯示，在預(yù)先指定的亞組中，finerenone對主要結(jié)果的影響大體上是一致的，并且治療效果在整個研究期間都是持續(xù)的。中位隨訪2.6年，與安慰劑相比，finerenone還顯著降低了關(guān)鍵次要終點的風(fēng)險：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風(fēng)或心力衰竭住院時間的復(fù)合風(fēng)險降低14%（相對風(fēng)險降低，HR=0.86[95%CI:0.75-0.99；p=0.0339]）。
該研究中，finerenone具有良好的耐受性，與先前研究中所見的安全性相一致。總體治療引起的不良事件和嚴(yán)重不良事件在2組間相似。大多數(shù)不良事件為輕度或中度。finerenone組與安慰劑組相比發(fā)生嚴(yán)重不良事件的頻率更低（31.9% vs 34.3%）高鉀血癥相關(guān)不良事件發(fā)生率更高（18.3% vs 9%），2組高鉀血癥相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率均較低（1.6% vs 0.4%），2組均無高鉀血癥相關(guān)死亡。finerenone組因高鉀血癥停止治療的患者比例為2.0%，而安慰劑組為0.9%。
 finerenone化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：newdrugapprovals.org）
finerenone（BAY 94-8862）是一種研究性、非甾體類、選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），已被證明能減少鹽皮質(zhì)激素受體（MR）過度激活的有害影響。鹽皮質(zhì)激素受體過度激活是腎臟和心臟損害的主要驅(qū)動因素。在2015年，美國FDA授予了finerenone快速通道資格（FTD）。
慢性腎臟?。–KD）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，也是心血管疾病的一個獨立危險因素。在所有2型糖尿病患者中，大約40%的患者會發(fā)展為CKD。CKD是終末期腎病和腎功能衰竭的主要原因，在晚期，患者可能需要透析或腎移植以維持生存。在10年時間里，伴有CKD的2型糖尿病患者死于心血管相關(guān)疾病的可能性是單純2型糖尿病患者的3倍。眾所周知，在患有CKD和2型糖尿病的患者中，鹽皮質(zhì)激素受體過度激活會在腎臟和心臟中引發(fā)有害的過程（例如，炎癥和纖維化）。在全球范圍內(nèi)，2型糖尿病患者中的CKD是腎功能衰竭的最常見原因。
 finerenone作用機(jī)制（圖片來源：researchgate.net）
finerenone III期臨床項目是迄今為止最大的CKD III期臨床項目。該項目由2項研究組成，入組了全球各地1.3萬例伴有廣泛嚴(yán)重程度CKD疾病的T2D患者，包括早期腎損害和更晚期腎病的患者。該項目旨在評估finerenone與安慰劑分別聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理對腎臟和心血管（CV）預(yù)后的影響。
FIDELIO-DKD（finerenone降低糖尿病腎病腎衰竭和疾病進(jìn)展）是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、事件驅(qū)動的III期研究，入組了來自全球48個國家1000多個地點的約5700例伴有CKD的T2D患者。研究中，這些患者被隨機(jī)分配，接受每天一次口服10mg或20mg的finerenone或安慰劑，同時接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，包括降糖治療和最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）。該研究已經(jīng)達(dá)到了主要終點。
FIGARO-DKD（finerenone降低糖尿病腎病心血管病發(fā)病率和死亡）研究仍在進(jìn)行中，該研究在歐洲、日本、中國、美國等48個國家入組了約7400例伴有CKD的T2D患者，正在調(diào)查finerenone與安慰劑分別聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理在降低CV發(fā)病率和死亡方面的療效和安全性。
此外，拜耳還啟動了FINEARTS-HF研究，這是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究，將在超過5500例左心室射血分?jǐn)?shù)≥40%的有癥狀心力衰竭（HF）患者（紐約心臟協(xié)會II-IV級）中調(diào)查finerenone與安慰劑。研究的主要目的是證明finerenone在降低CV死亡和總體（首次和復(fù)發(fā)）HF事件（定義為心衰或緊急HF就診）的復(fù)合終點發(fā)生率方面優(yōu)于安慰劑。（生物谷Bioon.com）
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