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1月6日，Nature雜志發(fā)表了基因治療領(lǐng)域的一項里程碑進展。來自美國Broad研究所、NIH下屬國家人類基因組研究所（NHGRI）以及范德比爾特大學的科學家們成功使用堿基編輯技術(shù)延長了早衰癥小鼠的壽命[1]。該研究是在動物體內(nèi)使用堿基編輯成功治療嚴重遺傳疾病的首批例子之一。 早衰癥也被稱為Hutchinson-Gilford早衰綜合征，是一種罕見的遺傳疾病，會導致兒童極度過早衰老。患有早衰癥的兒童出生時看起來很健康，但從一歲左右開始，癥狀開始出現(xiàn)，如生長異常、皮膚異常、聽力喪失。隨著年齡的進一步增長，早衰特征會增加，包括出現(xiàn)皺紋，關(guān)節(jié)僵硬和肌肉骨骼異常等。目前還沒有治愈早衰癥的方法，患兒通常在14歲左右死于心臟病或中風。 眾所周知，DNA由4種堿基——A、C、G和T——組成。2003年，NHGRI的高級研究員Francis Collins團隊發(fā)現(xiàn)，早衰癥是由名為LMNA(lamin A)的基因突變所致，該基因序列第1824位點發(fā)生了C·G--T·A堿基突變，即有一個DNA堿基C突變成了T。這種點突變增加了毒性蛋白progerin的產(chǎn)生，progerin可通過破壞細胞核結(jié)構(gòu)來損傷細胞，從而導致快速的衰老過程。 在這項研究中，科學家們使用了一種被稱為堿基編輯的突破性DNA編輯技術(shù)，這種技術(shù)能夠在不破壞DNA的情況下，用一個DNA堿基替換另一個DNA堿基。 具體來說，借助Broad研究所David R. Liu教授于2017年開發(fā)的可實現(xiàn)T·A向C·G轉(zhuǎn)換的新型堿基編輯技術(shù)ABE（Adenine Base Editor）[2]，研究者們調(diào)查了在小鼠中糾正LMNA的點突變將如何影響早衰樣癥狀。 “堿基編輯技術(shù)就像word中的查找和替換功能。它在將一個堿基對轉(zhuǎn)化為另一個堿基對方面非常有效。”Liu教授解釋道。 為了測試堿基編輯技術(shù)ABE的有效性，Liu教授及其合作伙伴通過與早衰癥研究基金會合作，從患者身上獲取了結(jié)締組織細胞。然后，研究團隊在實驗室中對患者細胞中的LMNA基因進行了堿基編輯。結(jié)果顯示，90%的細胞被成功編輯，這反過來降低了progerin mRNA和蛋白質(zhì)的水平。  在這些結(jié)果的鼓舞下，研究團隊開始了進一步的動物研究。他們向攜帶導致早衰癥突變的小鼠單次靜脈注射了編碼堿基編輯器的腺相關(guān)病毒（AAV）。注射在小鼠出生3天或14天后進行，對照組注射生理鹽水。結(jié)果顯示，堿基編輯成功恢復了包括心臟和主動脈在內(nèi)的多種器官中顯著比例的細胞中LMNA基因的正常DNA序列。 治療6個月后，許多小鼠細胞類型仍然保持了正確的DNA序列。在主動脈方面，結(jié)果甚至比預期得還要好，因為被編輯的細胞似乎已經(jīng)取代了那些攜帶早衰癥突變的細胞。雖然小鼠在2周大的時候（相當于人類5歲左右）才接受治療，但幾個月后，它們的主動脈幾乎沒有纖維組織生長或平滑肌細胞喪失的跡象。更令人驚喜的是，接受堿基編輯治療的小鼠，壽命從7個月（215天）增加到近1.5年（510天），且活力顯著改善。在該研究中使用的小鼠，平均正常壽命是兩年，也就是說，接受堿基編輯治療的小鼠相當于活到了老年的起點。  “接受治療的小鼠壽命顯著延長，是一個真正意義深遠的結(jié)果。因為早衰患兒通常會因心血管疾病過早死亡。想到我們在實驗室里研究的想法可能真的對治療有好處，非常令人興奮?！惫餐I(lǐng)導該研究的Jonathan D. Brown博士說道。 馬薩諸塞大學未參加該研究的基因療法研究者Guangping Gao也表示，這些結(jié)果令人難以置信。 安全性方面，雖然研究團隊沒有觀察到堿基編輯器的顯著脫靶編輯，但一些接受治療后壽命最長的小鼠形成了肝臟腫瘤，這個問題在接受高劑量AAV基因療法治療的小鼠身上曾見過，不過還沒有人因這類治療形成肝臟腫瘤。盡管如此，Liu教授說，降低AAV劑量以提高安全性是他們的一個目標。為了達到這一目標，他們正在評估更高效的堿基編輯器。最終，他們希望能夠啟動臨床試驗。 值得一提的是，在2020年11月，早衰癥治療獲得了另一個里程碑：美國FDA批準了首個治療早衰癥的藥物——lonafarnib（一款FTase抑制劑 ）。研究者們認為，這種藥物治療能夠延長患者壽命，但仍不能達到治愈的效果，而堿基編輯療法在未來可能會為早衰癥患者提供一種額外的治療選擇。此外，這項工作也為利用堿基編輯來治療其他遺傳疾病帶來了希望。 專 家 點 評
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