近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Discovery上題為“Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis”的研究報(bào)告中，來自紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了癌細(xì)胞躲避宿主機(jī)體免疫防御的新型分子機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)治療癌癥的新型療法。

我們都知道，癌細(xì)胞以傳播基因混亂著稱，隨著癌細(xì)胞的分裂，DNA片段甚至整個(gè)染色體都可能會(huì)重復(fù)、突變或完全缺失；這就是所謂的染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability），這項(xiàng)研究中，研究人員研究了染色體不穩(wěn)定性與癌癥侵襲性之間的關(guān)聯(lián)。

他們表示，染色體越不穩(wěn)定，這些染色體中的DNA片段就越有可能在不屬于其該在的地方結(jié)束，從而就會(huì)逃逸到細(xì)胞核外并漂浮在細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞會(huì)將這些游離的片段解釋為病毒入侵者的證據(jù)，這或許就觸發(fā)了其內(nèi)部的警鐘并誘發(fā)炎癥的發(fā)生；免疫細(xì)胞會(huì)前往腫瘤位點(diǎn)釋放出防御性的化學(xué)物質(zhì)。一直以來存在的一個(gè)謎團(tuán)就是為何癌細(xì)胞所誘發(fā)的宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)并不會(huì)讓其滅亡？

研究者Samuel Bakhoum說道，我們并不是真正理解癌細(xì)胞是如何生存并在炎性環(huán)境中不斷增殖發(fā)展的，文章中，我們?cè)诎┘?xì)胞外部發(fā)現(xiàn)了一種特殊分子，這種分子在癌細(xì)胞抵達(dá)鄰近免疫細(xì)胞之前就破壞了警告信號(hào)。這一研究發(fā)現(xiàn)或能幫助解釋為何某些腫瘤對(duì)免疫療法沒有反應(yīng)，同時(shí)還提出了能夠讓癌細(xì)胞對(duì)免疫療法變敏感的方法。

圖片來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center

檢測(cè)危險(xiǎn)的DNA

研究人員所研究的這種警報(bào)系統(tǒng)名為cGAS-STING，當(dāng)來自病毒（或不穩(wěn)定的癌細(xì)胞染色體）的DNA落入細(xì)胞質(zhì)中時(shí)，cGAS就會(huì)與其結(jié)合形成一種cGAMP的化合物分子，從而其就能作為一種警告信號(hào)；在細(xì)胞內(nèi)，這種警告信號(hào)能激活名為STING的免疫反應(yīng)，從而就能解決潛在病毒入侵者的直接問題。此外，大部分的cGAMP能夠移動(dòng)到細(xì)胞外部，并作為鄰近免疫細(xì)胞的警告信號(hào)，從而激活STING通路并發(fā)動(dòng)對(duì)病毒感染細(xì)胞的免疫攻擊反應(yīng)。

此前研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞中的cGAS-STING信號(hào)能夠促進(jìn)其采用免疫細(xì)胞的特征（尤其是爬行和遷移的能力）來幫助癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移。這或許就為癌細(xì)胞如何在炎癥環(huán)境下存活并在此過程中進(jìn)行轉(zhuǎn)移提供了部分答案。本文研究中，研究者揭示了癌細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)能激活cGAS-STING釋放到環(huán)境中的警告信號(hào)，一種類似剪刀的蛋白能夠“撕碎”這些信號(hào)，從而就能為細(xì)胞挫敗免疫破壞的威脅提供第二種方法。

這種覆蓋在癌細(xì)胞上的剪刀樣蛋白名為ENPP1，當(dāng)cGAMP發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞外的途徑時(shí)，ENPP1就會(huì)將其切碎并防止信號(hào)達(dá)到免疫細(xì)胞；同時(shí)，這種切碎過程會(huì)釋放出一種名為腺苷的免疫抑制分子，其也能夠平息機(jī)體炎癥表現(xiàn)。

通過對(duì)乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌小鼠進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，ENPP1能夠扮演機(jī)體免疫抑制和癌癥轉(zhuǎn)移的控制開關(guān)，開啟后能夠抑制免疫反應(yīng)并增加癌癥轉(zhuǎn)移，如果關(guān)閉則會(huì)促進(jìn)宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)并減少轉(zhuǎn)移。此外，科學(xué)家們還在人類癌癥樣本中分析了ENPP1，其表達(dá)與癌癥轉(zhuǎn)移的增加及對(duì)免疫療法耐受性的增加直接相關(guān)。

增強(qiáng)免疫療法的能力

從治療的角度來講，本文研究最顯著的發(fā)現(xiàn)可能是，翻轉(zhuǎn)ENPP1的開關(guān)或能增加不同癌癥類型對(duì)免疫療法藥物—檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性，這種方法在癌癥小鼠模型中是有效的。目前有幾家公司正在開發(fā)抑制癌細(xì)胞中ENPP1的藥物。

研究者Bakhoum說道，ENPP1位于癌細(xì)胞表面，這或許是非常幸運(yùn)的，因?yàn)槠淠軌虺蔀樘厥獍悬c(diǎn)來幫助設(shè)計(jì)及阻斷癌細(xì)胞進(jìn)展的新型藥物；此外，ENPP1也相對(duì)特異性較強(qiáng)，由于健康個(gè)體機(jī)體的大多數(shù)組織都不會(huì)發(fā)炎，因此針對(duì)ENPP1的藥物主要會(huì)影響癌癥的進(jìn)展。

最后，靶向作用ENPP1或能以兩種不同的方式來影響癌癥，當(dāng)同時(shí)增加癌細(xì)胞外cGAMP的水平時(shí)，就能激活鄰近免疫細(xì)胞中的STING信號(hào)，同時(shí)還能抑制免疫抑制性的腺苷產(chǎn)生。因此，研究人員就實(shí)現(xiàn)了一石二鳥的目的。后期研究人員還將繼續(xù)深入研究，他們希望在未來一年內(nèi)開啟ENPP1抑制劑的1期臨床試驗(yàn)工作。