期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

期刊：Brain

步態(tài)凍結(jié)是帕金森病的一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的體征，與疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展有關(guān)，并累及中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)。到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于冷凍的預(yù)測(cè)因素的報(bào)道。本研究的主要目的是確定5年凍結(jié)發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。此外，我們還測(cè)試了中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)的功能連接是否可以解釋在基線時(shí)預(yù)測(cè)凍結(jié)發(fā)作的動(dòng)眼肌因素。

我們進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，調(diào)查基線和5年疾病進(jìn)展的標(biāo)記物，包括帕金森體征、認(rèn)知狀態(tài)和動(dòng)眼肌記錄，特別關(guān)注反向眼動(dòng)潛伏期。從中分出兩組患者，分別是凍結(jié)組 (n = 17) 和沒(méi)有凍結(jié)癥狀組(n = 8)。我們?cè)诨€期記錄整個(gè)大腦靜息狀態(tài)功能磁共振成像，確定人群反向眼動(dòng)潛伏期與中腦的運(yùn)動(dòng)區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)連接。并招募25的同齡的健康志愿者。

結(jié)果顯示，在基線時(shí)，與非凍結(jié)組相比，凍結(jié)組有相同的運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知體征，但反向眼跳潛伏期增加(P = 0.008)。步態(tài)凍結(jié)的5年過(guò)程與反向眼跳潛伏期惡化相關(guān)(P = 0.0007)?；€的反向眼跳潛伏期也可預(yù)測(cè)步態(tài)凍結(jié)的發(fā)生(χ2 = 0.008)。中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)域網(wǎng)絡(luò)靜息狀態(tài)連接與 (1)基線時(shí)患者和健康志愿者的反向眼跳潛伏期不同; (2)反向眼跳潛伏期在5年后進(jìn)一步增加。

據(jù)此我們認(rèn)為，反向眼跳潛伏期是步態(tài)凍結(jié)有5年病史的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。我們的研究表明，與步態(tài)和凝視控制相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)在疾病過(guò)程中同時(shí)發(fā)生改變。

https:///10.1093/brain/awaa407

期刊：Brain

阿爾茨海默病（AD）是癡呆癥中最常見(jiàn)的一種，其特征是認(rèn)知功能的持續(xù)和進(jìn)行性損害。AD通常與淀粉樣β肽的細(xì)胞外沉積和神經(jīng)元內(nèi)異常磷酸化的tau蛋白積累有關(guān)，即淀粉樣β和神經(jīng)纖維病變。這些病理導(dǎo)致神經(jīng)元變性和突觸改變被認(rèn)為是構(gòu)成AD認(rèn)知功能障礙的主要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。海馬體在AD的早期尤其脆弱。然而，絕大多數(shù)的電子顯微鏡研究都是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的。

本研究利用聚焦離子束/掃描電子顯微鏡(focused ion beam/scanning electron microscopy，F(xiàn)IB/SEM)對(duì)AD不同階段患者CA1區(qū)錐體層和輻射層的突觸組織進(jìn)行了廣泛的三維研究。在AD病例中，我們觀察到對(duì)照組與AD病例在突觸密度、興奮性和抑制性突觸的比例以及突觸的空間分布方面沒(méi)有顯著差異，突觸形態(tài)正常。然而，突觸后靶點(diǎn)的分布和突觸形狀存在差異。此外，在AD病例中，這兩個(gè)層中較大的興奮性突觸所占比例較低。在疾病晚期的個(gè)體遭受最嚴(yán)重的突觸改變，包括突觸密度下降和其余突觸的形態(tài)學(xué)改變。

考慮到AD病例顯示皮層萎縮，我們的數(shù)據(jù)表明，在疾病的早期階段，突觸的總數(shù)減少而不是密度降低，而這種減少在AD晚期受試者中更為嚴(yán)重。觀察到的海馬突觸改變可能代表了AD病例中漸進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶功能障礙的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

https:///10.1093/brain/awaa406

期刊：Molecular Psychiatry

APP/PS1小鼠中FA促進(jìn)了Aβ聚集，加重了Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性

甲醛（formaldehyde, FA）的失調(diào)與阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s Disease, AD）的發(fā)展有關(guān)，且AD患者和動(dòng)物模型中的FA水平升高與認(rèn)知功能受損密切相關(guān)。但FA在AD中的確切作用仍然未知。

研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣β蛋白（amyloid-beta, Aβ）的絲氨酸serine8/26上的氧化去甲基化能夠誘導(dǎo)FA生成，并且FA與Aβ單體的β轉(zhuǎn)角中賴氨酸lysine28殘基交聯(lián)以形成Aβ二聚體，然后加速Aβ寡聚和體外原纖維的形成。然而，serine8/26、lysine28中Aβ42突變消除了Aβ自聚集。

此外，Aβ抑制能夠降解甲醛的酶——甲醛脫氫酶（formaldehyde dehydrogenase, FDH）的活性，導(dǎo)致FA積累。反之，過(guò)量的FA通過(guò)增加體內(nèi)外Aβ寡聚體和原纖維的形成刺激Aβ聚集。甲醛清除劑NaHSO3或輔酶Q10對(duì)FA的降解可減少Aβ聚集、減輕神經(jīng)毒性，并改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知能力。

研究證明了內(nèi)源性FA對(duì)于Aβ自聚集至關(guān)重要，且清除FA可能是治療AD的有效策略。

https://www./articles/s41380-020-00929-7

期刊：Molecular Psychiatry

C/EBPβ介導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞中ApoE的表達(dá)

載脂蛋白Eε4（apolipoprotein Eε4, APOE4）等位基因是阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）的主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物ApoE4主要通過(guò)影響β淀粉樣（amyloid-β, Aβ）蛋白和Tau蛋白（神經(jīng)原纖維纏neurofibrillary tangles, NFTs）的沉積而在大腦中發(fā)揮有害作用。然而，決定其在衰老過(guò)程中和在AD中表達(dá)的分子機(jī)制仍不完全清楚。

研究顯示C/EBPβ充當(dāng)APOE的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并以年齡依賴性方式介導(dǎo)其mRNA水平。C/EBPβ結(jié)合APOE的啟動(dòng)子并提升其在大腦中的表達(dá)。在AD小鼠模型中敲除C/EBPβ會(huì)減少ApoE的表達(dá)和Aβ病理進(jìn)程，而C/EBPβ的過(guò)表達(dá)會(huì)加速AD的病理過(guò)程，這可以通過(guò)抗ApoE單克隆抗體或通過(guò)特異的shRNA減少ApoE來(lái)減輕。值得注意的是，與ApoE3/3相比，C/EBPβ在人神經(jīng)元中選擇性地促進(jìn)更多的ApoE4表達(dá)，而不是在ApoE3中，這與在ApoE4/4的AD大腦中C/EBPβ的活化程度更高有關(guān)。

因此，研究的數(shù)據(jù)支持C/EBPβ是能夠暫時(shí)調(diào)節(jié)APOE基因表達(dá)，且在AD發(fā)病機(jī)理中調(diào)節(jié)ApoE4的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

https://www./articles/s41380-020-00956-4