細胞免疫治療近年來廣受資本追捧，南京傳奇生物也于6月5日在納斯達克成功上市。細胞免疫治療近年來廣受資本追捧，自1986年Rosenberg首次提出基因工程改造T細胞技術以來，細胞免疫治療產(chǎn)品經(jīng)歷了30余年的發(fā)展歷程，CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、NK、 DC等細胞療法百花齊放。

動脈網(wǎng)盤點了國內(nèi)80家細胞免疫治療企業(yè)，從投融資的角度分析了行業(yè)的融資現(xiàn)狀。截止到2020年4月，國內(nèi)細胞治療企業(yè)累計發(fā)生融資事件95起，總融資額達73.5億元 。6月5日，國內(nèi)第一家CAR-T企業(yè)南京傳奇生物也在納斯達克順利上市。

細胞免疫治療企業(yè)圖譜

作為免疫治療的重要組成部分，細胞免疫療法通常指通過向機體輸入免疫細胞制劑，以激活或增強機體的特異性免疫應答，達到腫瘤治療的目的。相較于手術、放化療等傳統(tǒng)的治療方式，細胞免疫治療在一些較難治療的癌癥病例中，已經(jīng)體現(xiàn)出良好的療效和安全性，且可以抑制腫瘤復發(fā)和轉移。

經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，細胞免疫療法從相對簡易的培養(yǎng)、擴增、回輸?shù)腄C、NK、CIK、DC-CIK等細胞療法，發(fā)展到更為復雜的CAR-T、TCR-T等基因工程修飾的細胞療法。各類療法在不同類型的腫瘤以及免疫領域的療效各有千秋。

部分細胞免疫療法介紹

縱觀國內(nèi)細胞治療企業(yè)的融資歷史，我們發(fā)現(xiàn)，細胞治療領域的融資從2014年左右開始起步，2014年及之前的融資事件僅為2起，2014年-2017年間，融資事件數(shù)與融資金額穩(wěn)步增長，從2018年開始，國內(nèi)細胞治療企業(yè)融資額出現(xiàn)急劇增長。2018年，國內(nèi)細胞治療企業(yè)融資額同比增長706.8%。

2014年-2019年國內(nèi)細胞免疫治療融資總額和事件數(shù)分布

數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫、天眼查、企業(yè)官網(wǎng)

我們認為2018年融資總額急劇增長有以下幾個原因：

1、2017年，F(xiàn)DA批準了兩款細胞免疫治療藥物，分別為諾華公司研發(fā)的Kymriah以及吉利德旗下Kite研發(fā)的Yescarta。細胞免疫治療的商業(yè)化首次得到驗證。

2、從2015年開始，細胞治療企業(yè)數(shù)量急劇增加，2017年及其以前成立的企業(yè)數(shù)量占總細胞免疫治療企業(yè)數(shù)量的93.2%。藝妙神州、香雪生命科學、藥明巨諾等細胞療法新銳企業(yè)大多在2015年左右成立，經(jīng)過數(shù)年的發(fā)展，部分企業(yè)的研發(fā)技術平臺得以完善，并取得臨床試驗批件等階段性成果，獲得大額融資。

細胞免疫治療企業(yè)成立時間分布

3、從2016年以來，原國家食品藥品監(jiān)督總局、衛(wèi)計委等機構陸續(xù)發(fā)布了細胞治療領域的多個監(jiān)管政策，尤其是2017年12月，NMPA發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術指導原則(試行)》，該指導原則為CAR-T企業(yè)明確了研發(fā)申報的道路。技術準入門檻及行業(yè)管理規(guī)范的提升，將成為國內(nèi)細胞治療產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的“加速器”。

2014年-2019年細胞免疫治療平均融資額與事件分布

從不同年份的單筆融資額來看，2014年-2020年項目平均融資額呈上升趨勢，除了2016年項目平均融資額略有下降，從2014年開始單筆融資額呈大幅增長，2019年與2018年融資事件基本持平，2019年融資總額達到歷史最高水平。

國內(nèi)融資項目數(shù)量與金額分布

從融資金額分布來看，在已披露融資金額的34家企業(yè)中，有42%的企業(yè)累計融資額超過了1億元，融資超過5億元的企業(yè)有5家，分別是上海細胞治療、南京傳奇生物、亙喜生物、藥明巨諾、吉凱基因。

融資總額排名前五的細胞治療企業(yè) 

注：南京傳奇生物已上市，表格統(tǒng)計的是最后一輪融資數(shù)據(jù)

上海細胞治療集團成立于2013年11月，業(yè)務范圍包括細胞治療、細胞凍存、基因檢測、醫(yī)療大數(shù)據(jù)等，致力建立集生產(chǎn)治療以及研發(fā)為一體的國際性細胞治療中心。公司是國內(nèi)首家用非病毒載體——PB轉座子開展CAR-T臨床試驗的企業(yè)。2018年12月，上海細胞治療完成9.25億元C輪融資，太保人壽、海爾資本和興業(yè)國信資管聯(lián)合領投，安亭實業(yè)、君聯(lián)資本等跟投。

南京傳奇生物是上市公司金斯瑞旗下的CAR-T腫瘤細胞免疫療法研發(fā)公司，其CAR-T產(chǎn)品是中國第一個獲得CAR-T藥物臨床試驗申請(IND)批件的CAR-T產(chǎn)品，也是第一個獲得美國FDA批準在美國進行臨床試驗的中國創(chuàng)新細胞藥物。2020年3月，南京傳奇生物完成1.5億美元Pre-IPO融資，哈德遜資本、強生集團、禮來亞洲基金領投。6月5日，南京傳奇生物于美國納斯達克上市。

亙喜生物成立于2017年5月，專注開發(fā)高質量、低成本的CAR-T細胞藥物，以解決細胞基因治療領域生產(chǎn)復雜、缺乏現(xiàn)貨產(chǎn)品，以及療效持續(xù)時間短等問題。其Fast CAR-T平臺僅需1天的CAR-T的生產(chǎn)時間，而常規(guī)的CAR-T需要大約兩周的生產(chǎn)時間，對于疾病進展快速的患者而言，縮短了近12天的治療時間。2019年2月，亙喜生物完成8500萬美元B輪融資，淡馬錫領投，禮來亞洲基金、翼樸資本、King Star Capital和Chengdu Miaoji跟投。

藥明巨諾成立于2018年3月，是Juno Therapeutics與藥明康德在中國建立的CAR-T細胞免疫療法技術研發(fā)公司。Juno Therapeutic是全球腫瘤細胞免疫療法的領軍企業(yè)，Evaluate的報告顯示，Juno、諾華持有大部分CAR-T核心技術專利。

2018年3月，藥明巨諾完成9000萬美元A輪融資，淡馬錫、紅杉資本中國基金和元明資本領投，其他投資者包括元禾原點、翼樸資本、中航資本，及原有股東藥明康德集團、美國巨諾公司等。

吉凱基因成立于2002年，業(yè)務領域覆蓋了抗體與細胞治療新藥研發(fā)、各類科研服務、CRO與CDMO、分子診斷等。吉凱基因是國內(nèi)領先的疾病關鍵基因研究服務綜合供應商，建立了國內(nèi)領先的慢病毒文庫，幾乎覆蓋人類所有基因的近15萬個獨立克隆，形成了一條以疾病基因研究服務、疾病早期基因診斷、疾病細胞免疫治療為一體的全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展模式。2020年4月，吉凱基因完成近4億元C輪融資。

人福生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資基金中心、上海張江科技創(chuàng)業(yè)投資、上海譽瀚股權投資、浙江諸暨聯(lián)創(chuàng)永鈞投資、上海自貿(mào)區(qū)基金等五家機構，上海譜潤股權投資管理有限公司管理的基金，創(chuàng)源InnoSpring參與本輪融資。

從當前融資輪次看，在已披露融資輪次的40家企業(yè)中，A輪及其以上的企業(yè)占比達到85%，其中A輪的企業(yè)有21家，占比達46%，這一定程度上表明，國內(nèi)大部分細胞免疫治療企業(yè)已經(jīng)度過了成長初期，開始快速成長，進入成熟期。

國內(nèi)細胞免疫治療企業(yè)當前融資輪次分布

國內(nèi)細胞免疫治療領域已有一家上市企業(yè)，部分企業(yè)也處于融資后期。

2019年9月，永泰生物首次向港股遞交主板上市申請，2020年3月，永泰生物再次向港交所遞交招股書申請上市。永泰生物成立于2006年，是國內(nèi)早期成立的細胞免疫治療公司。

2020年3月，南京傳奇生物已向美國SEC提交了F-1注冊聲明草案，擬赴美上市，并于6月5日順利登陸納斯達克。

2020年5月，據(jù)路透旗下IFR報道稱，藥明巨諾計劃赴港上市，擬集資2億-3億美元，并已委任高盛和瑞銀安排上市事宜。

目前，在新三板上市的企業(yè)有7家，包括康愛生物、合一康、邁健生物、弘天生物、安集協(xié)康、順昊生物和漢密頓。這些企業(yè)的主營業(yè)務涉及DC-CIK、CIK免疫細胞制備或治療相關的技術服務。此外，茵冠生物獲港股上市公司美瑞健康國際產(chǎn)業(yè)集團5527.8萬元的戰(zhàn)略融資，后者收購茵冠生物34%的股權。

新三板上市細胞免疫治療企業(yè)

數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫、轉讓說明書等

從融資輪次來看，A輪系列融資事件位居第一，為35起。C輪系列單筆融資額最高，為4.3億元。B輪系列融資事件為16起，融資總額為25.4億元。盡管B 輪系列與C輪系列融資事件數(shù)低于A輪系列，但單筆平均融資額更高，較A輪系列單筆平均融資額0.6億元，B輪系列與C輪系列的單筆平均融資額為1.6億元與4.3億元。

不同融資輪次及金額

數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫、企業(yè)官網(wǎng)、公開信息整理

細胞免疫治療相關的投資機構涉及173家，其中禮來亞洲基金以及火山石資本是最活躍的投資機構，均投資了3家國內(nèi)細胞治療企業(yè)，此外，10家投資機構投資了2家細胞治療企業(yè)，分別為Temasek淡馬錫、高特佳投資、海松醫(yī)療基金、嘉豪基金、君聯(lián)資本、上海建信資本、深創(chuàng)投、同創(chuàng)偉業(yè)、新開源、翼樸資本，146家投資機構僅投資一家細胞治療企業(yè)。

 活躍投資機構

制藥巨頭禮來在2007年成立禮來亞洲基金（Lilly Asia Ventures, LAV），用于投資亞洲，尤其是中國的生命科學公司。該基金成立以來共對國內(nèi)創(chuàng)業(yè)公司投資了40起，投資領域包括生物醫(yī)藥、醫(yī)療技術、醫(yī)療器械和診斷。

火山石資本成立于2016年5月，致力于發(fā)掘、投資并服務中國互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)新、泛智能技術、新醫(yī)療健康領域具有高成長潛力的初創(chuàng)企業(yè)，火山石資本目前管理基金總規(guī)模超過22億元人民幣，投資領域覆蓋互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)新、泛智能技術以及新醫(yī)療健康。

從產(chǎn)品類型來看，大部分細胞免疫治療企業(yè)從事多種細胞療法研發(fā)。細胞免疫治療融資Top10的企業(yè)中，有半數(shù)都開展了兩種及其以上的細胞免疫療法。

CAR-T、TCR-T與NK細胞療法是熱門的研發(fā)方向。在80家細胞免疫治療企業(yè)中，有56家企業(yè)從事CAR-T研發(fā)，占比75%，15家企業(yè)從事TCR-T研發(fā)，占比20%，15家企業(yè)從事CAR -NK研發(fā)，占比20%。此外，TIL與CAR-NK、DC細胞療法研發(fā)企業(yè)也名列前茅。

各類細胞療法企業(yè)數(shù)量 

作為細胞免疫療法的投資熱門，95%以上的細胞免疫領域融資與CAR-T相關。在CAR-T研發(fā)的龐大陣營中，我們發(fā)現(xiàn)一些新的趨勢。比如，在CAR-T領域融資Top10的企業(yè)中，除了獲得臨床批件的CAR-T研發(fā)企業(yè)南京傳奇生物和藥明巨諾，UCAR-T與實體瘤CAR-T研發(fā)企業(yè)也頗受投資者青睞，各有3家企業(yè)從事相關研發(fā)。在56家CAR-T研發(fā)企業(yè)中，有13家從事UCAR-T研發(fā)，15家從事實體瘤CAR-T研發(fā)。

CAR-T領域融資Top10企業(yè)

注：南京傳奇生物已上市，統(tǒng)計的是最后一輪融資數(shù)據(jù)

UCAR-T又稱通用型CAR-T療法，本質上是一種同種異體 CAR-T 細胞療法，該療法無需從患者體內(nèi)分離T細胞，而是利用健康志愿者捐獻的 T 細胞，通過基因編輯技術，將T細胞TCR等基因敲除，既避免了宿主對輸注CAR-T細胞的免疫排斥，也避免了異體T細胞對宿主器官的免疫攻擊（GVHD）。

UCAR-T相較于自體CAR-T，藥物價格低、質量穩(wěn)定、制備成功率高，因而可以實現(xiàn)標準化批量制備、及時供應、降低成本。

國內(nèi)UCAR-T研發(fā)企業(yè) 

事實上，CAR-T能否應用于實體瘤一直是細胞免疫治療領域討論的焦點，在很長一段時間內(nèi)，人們都難以突破CAR-T治療實體瘤的壁壘。腫瘤免疫學權威Phil Greenberg 教授也曾經(jīng)提及：“治療實體腫瘤方面，TCR可能比CAR更具優(yōu)勢，TCR-T療法通往成功的道路要比CAR-T療法更短一些?！蔽覀兛偨Y了部分CAR-T行業(yè)存在的問題如下：

1、 CAR-T只能識別細胞膜表面蛋白，而胞外蛋白僅有數(shù)百個，占細胞抗原總數(shù)不到20%。

2、 CAR-T進入到腫瘤外周時，T細胞就被活化，通過發(fā)揮免疫細胞的共激活效應消除腫瘤細胞，也因此難以進入到實體腫瘤中擴增并發(fā)揮殺傷能力，而是在血液中逐漸耗竭。

3、 國內(nèi)CAR-T研發(fā)企業(yè)眾多，但靶點較為單一，大部分聚焦在CD19、NKG2D配體等，可能面臨與國際巨頭Juno的專利糾紛。

盡管如此，實體瘤CAR-T領域的研發(fā)和投資依然是行業(yè)熱門。在已披露當前融資輪次的企業(yè)29家企業(yè)中，A輪企業(yè)數(shù)量最多，占比59%，而天使輪企業(yè)數(shù)量占比17%，這意味著大部分CAR-T研發(fā)企業(yè)經(jīng)過初期的研發(fā)，開始步入成熟期，項目夭折的風險大幅降低。

CAR-T研發(fā)企業(yè)當前融資輪次分布

國內(nèi)CAR-T研發(fā)企業(yè)以斯丹賽生物、華夏英泰、馴鹿醫(yī)療、華道生物、科濟生物、亙喜生物、優(yōu)瑞科生物、優(yōu)卡迪等實體瘤CAR-T研發(fā)企業(yè)走在行業(yè)前列：

1、 斯丹賽生物在美國基因與細胞治療學會（ASGCT）年會也公布其CoupledCARTM技術在實體瘤治療中顯示出了良好的安全性和療效，兩名甲狀腺癌和兩名結直腸癌患者在CART細胞回輸后均達到了部分緩解（PR）。

2、 華夏英泰研發(fā)的創(chuàng)新型STAR-T是一種界于CAR-T與TCR-T之間的療法，雙靶點的專利結構設計使其更容易浸潤到實體瘤內(nèi)部。

3、 馴鹿醫(yī)療在實體瘤治療領域開發(fā)獨具特色的TCR-like CAR-T細胞治療產(chǎn)品，用于治療由病毒感染引起的胃癌、鼻咽癌等適應癥。

4、 華道生物正在探索CAR-T用于治療原發(fā)性肝細胞癌、間皮瘤、胰腺癌、胃癌、結直腸癌、腦膠質瘤等實體瘤領域的應用，這些項目正在進行IND申報臨床前研究。

5、 2019年1月，科濟生物研發(fā)的GPC3靶向的CAR-T細胞用于治療GPC3陽性實體瘤的臨床試驗申請已通過了CDE的默示許可，成為國內(nèi)首家獲得CAR-T細胞治療實體瘤臨床批件的企業(yè)。

6、 優(yōu)瑞科生物的AFP CAR-T治療晚期肝癌的IND申請獲得FDA受理。

7、 優(yōu)卡迪在正在研發(fā)針對肝癌、胰腺癌等CAR-T產(chǎn)品，其中針對GPC3靶點的用于治療肝癌的CAR-T產(chǎn)品正在進行動物試驗研究。

國內(nèi)實體瘤CAR-T研發(fā)企業(yè)

在CAR-T領域之外， TCR與TIL等也成為了投資熱門，TCR與TIL領域的融資額分別占整個細胞免疫治療融資額的20%與9%。T細胞受體嵌合型T細胞技術（TCR-T）與嵌合抗原受體T細胞技術（CAR-T）的一個共同點在于，都是通過基因改造的手段提高T細胞對特異性癌癥細胞抗原的識別能力和進攻能力。

TCR-T療法的痛點是，TCR識別的抗原需要由MHC呈遞，而人體中的MHC種類繁多，不同個體的抗原表達也有差異。同時，臨床可用的TCR序列受限，傳統(tǒng)TCR-T研發(fā)企業(yè)往往會選擇用單一TCR識別固定的單一靶點。這種方法的弊端是，腫瘤細胞可能會通過下調抗原或MHC的表達，來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。因此TCR-T若要獲得成功需要建立一個龐大的TCR庫或者針對不同的病人個體篩選特異性的TCR。

在已披露國內(nèi)TCR-T研發(fā)企業(yè)中，大都處于A輪或天使輪階段，尚無企業(yè)處于B輪及其以后的融資階段，僅有永泰生物向港交所遞交上市申請，表示國內(nèi)TCR-T技術趨于成熟，但在臨床轉化的路徑上仍面臨一定的困境，因而難以推進進一步融資。

不過可喜的是，部分在攻克TCR-T的行業(yè)壁壘中取得了一定的成就。華夏英泰已經(jīng)建成了TCR批量獲取的產(chǎn)業(yè)化平臺，通過建立功能確定的多種HLA配型的TCR庫，病人入組時僅需檢測HLA配型，在TCR庫中選擇相應的TCR序列即可用作治療。香雪生命科學則采用個體化TCR-T的治療方法，從病人體內(nèi)分離的抗腫瘤T細胞通過克隆，建立腫瘤抗原特異性TCR基因庫，再將該特異性TCR基因轉導到患者的T細胞上，擴增后回輸。

國內(nèi)TCR-T研發(fā)企業(yè)

新型T細胞療法也頗受關注，包括基于腫瘤新生抗原的細胞免疫療法、基于腫瘤浸潤淋巴細胞的TIL細胞療法等，但大多企業(yè)處于天使輪及早期研發(fā)階段，代表企業(yè)包括華大吉諾因、君賽生物、康德賽、卡提醫(yī)學等。

華大吉諾因是華大基因的控股子公司，自主開發(fā)了基于腫瘤新生抗原的細胞免疫療法平臺NeoTT，2019年3月，公司獲得1.2億元A輪融資。2020年1月，其研發(fā)的靶向新生抗原自體免疫T細胞產(chǎn)品（NeoT）已經(jīng)獲得了國家藥監(jiān)局的臨床試驗默示許可，成為了國內(nèi)首個被批準開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細胞治療藥物。

卡提醫(yī)學致力于新抗原細胞免疫治療技術研發(fā)，通過將TIL技術、CAR-T技術以及基因編輯技術有機融合，研發(fā)出針對實體瘤的抗癌藥物。研發(fā)領域覆蓋了實體瘤CAR-T、UCAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等。2015年12月，公司完成了A輪融資。

君賽生物專注于新型TIl細胞療法的研發(fā)，TIL療法細胞療法是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤的淋巴細胞，在體外培養(yǎng)和大量擴增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的療法，與CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抗體相比，具有多靶點、腫瘤趨向和浸潤能力強、副作用小等優(yōu)點。Iovance公司的TIL細胞療法在晚期宮頸癌的治療中展現(xiàn)出良好的療效，并獲得了FDA突破性療法認定。國內(nèi)的TIL研發(fā)企業(yè)君賽生物在2020年2月獲得了數(shù)千萬元A輪融資。

國內(nèi)新型T細胞療法企業(yè)

此外，在整個細胞免疫療法領域的研發(fā)浪潮中，以CAR-T、TCR-T為首的細胞治療藥物CDMO企業(yè)也逐漸起步，代表企業(yè)包括普瑞金、宜明細胞以及愛康得。其中普瑞金已經(jīng)完成C輪融資，業(yè)務領域覆蓋了細胞與基因工程、動物實驗、病毒和細胞大規(guī)模制備、納米抗體篩選，以及質粒、重組慢病毒、CAR-T以及質量研究和管理體系等CMO/CDMO服務。

隨著越來越多的企業(yè)加入到細胞免疫新藥研發(fā)領域，可以預測的是細胞治療領域的特色CMO/CDMO，也將在未來細胞免疫治療領域占據(jù)一席之地。

細胞免疫治療CMO/CDMO企業(yè)

通過對國內(nèi)細胞免疫治療產(chǎn)業(yè)投融資數(shù)據(jù)的分析，我們看到，細胞免疫治療投融資熱度將持續(xù)上升。盡管國內(nèi)CAR-T領域的競爭激烈，但已有部分企業(yè)處于中后期融資，或籌備上市。CAR-T技術未來發(fā)展將整合細胞治療、基因治療以及基因編輯技術，因而通用型CAR-T、實體瘤CAR-T等具備廣闊的市場前景。

傳統(tǒng)的單一靶點CAR-T和TCR-T在治療實體瘤時的局限性已經(jīng)比較明顯。多靶點、個體化且縮短制備周期將是今后癌癥細胞免疫治療的方向，例如多靶點CAR-T、TCR-T細胞免疫療法，短制備周期的通用型CAR-T，腫瘤抗原特異性或新抗原特異性TCR與TIL、腫瘤新生抗原免疫療法等個體化療法也將成為投資者重點關注的對象。

*封面圖片來源：123rf

文 | 曹弦

編輯 | 劉宗宇