▌概 況

流行病學數(shù)據(jù)顯示，2020年美國新增慢性淋巴細胞白血病病人21,040例，4060例病人死亡。CLL的自然病程差異較大，預(yù)后受患者特征、診斷時的臨床因素和腫瘤的內(nèi)在生物學因素的影響。鑒于疾病的異質(zhì)性，目前沒有“適合于所有病人”的方案可以推薦。

直到最近，系統(tǒng)性化療免疫治療(CIT)一直被認為是一線治療標準。如果病人可以耐受，CIT方案中氟達拉濱/環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗(FCR)和苯達莫司汀/利妥昔單抗(BR) 方案顯示了良好的緩解率（CR）、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。然而，嚴重的骨髓抑制和并發(fā)感染限制了在老年病人和共病患者中的使用。此外，伴有17p 缺失(del17p)或TP53突變(TP53mut)超高風險的患者進展很快，并且在CIT治療后不久就會復發(fā)。

隨著布魯頓（Bruton）酪氨酸激酶抑制劑(BTKi) 伊布替尼（ibrutinib）在del17p患者使用的獲批，一線治療標準發(fā)生了根本變化。此次獲批是針對CLL病人del17p/TP53突變治療上的一次革命性改變，實現(xiàn)了以前從未達到過的OS。之后，依布替尼獲批用于所有CLL患者。隨后，其他靶向藥物包括第二代BTKi阿卡替尼（acalabrutinib）和BCL-2抑制劑維奈托克（venetoclax）獲批。目前在美國，不管有沒有del17p，這些新藥都是CLL初始治療的首選方案。

▌病 例

63歲男性，有高血壓、高脂血癥病史，體檢時血常規(guī)提示淋巴細胞增多(每微升8000個淋巴細胞)，血紅蛋白和血小板計數(shù)正常；腋窩和腹股溝淋巴結(jié)輕度腫大(約1.5- 2cm)；未見肝脾腫大。病人否認有任何其他全身癥狀。流式細胞術(shù)顯示CD5+ CD10?CD19+ CD20dim CD23+ CD200+和Kappa限制性的單克隆B淋巴細胞群，證實了CLL的診斷。預(yù)后檢測顯示免疫球蛋白重鏈(UM-IGHV) 未突變，β-2微球蛋白水平正常。熒光原位雜交(FISH)檢測顯示+12染色體。二代測序未見TP53mut。

▌治 療

慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的治療是轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中最成功的案例之一。新型靶向藥物通過破壞惡性克隆性細胞賴以存活和增殖的關(guān)鍵信號通路達到治療目的。靶向藥物加上新型單克隆抗體可以實現(xiàn)更深程度的緩解，使該領(lǐng)域進入一個全新時代（下圖，左）。

由于治療選擇的多樣化，人們開始懷疑化療在CLL的管理中是否還有作用。這些新型靶向藥物，包括Bruton的酪氨酸激酶抑制劑依布替尼和阿卡替尼，以及BCL2抑制劑維奈托克，在緩解持續(xù)時間和生存期方面都非常有效，特別是在高風險患者中。雖然新藥物很有效，但與細胞毒性化療相關(guān)的藥物不同，新藥物也帶來了一組獨特的毒性作用。新型藥物的獲批是基于隨機化設(shè)計和與傳統(tǒng)化療免疫治療方案的比較，但新型藥物之間缺乏直接比較。隨著靶向藥物種類的增加，近十年來診斷為CLL的患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命都有了顯著改善。我們將審視是否值得承擔相關(guān)風險，把新型藥物作為“無化療”一線治療的方法。我們的目標是通過回顧現(xiàn)有的關(guān)于單抗藥治療vs聯(lián)合治療、反應(yīng)深度、治療持續(xù)時間和潛在毒性的數(shù)據(jù)，幫助確定適合患者個體的最佳治療策略。

除了BTKi，以維奈托克為基礎(chǔ)的治療，需要遵循既定指南，對病人自始至終進行密切監(jiān)測，以降低腫瘤溶解綜合征的風險。在維奈托克治療前應(yīng)對患者進行風險評估。根據(jù)指南使用適應(yīng)的管理策略，包括排尿酸劑、補液和常規(guī)實驗室監(jiān)測。通過早期發(fā)現(xiàn)、及時治療和劑量調(diào)整，我們認為用維奈托克為基礎(chǔ)的治療引起的腫瘤溶解綜合征和其他毒性反應(yīng)（如中性粒細胞減少和感染）是可以避免和解決的。

▌原 理

以維奈托克為例，它是針對癌基因蛋白BCL2的高度選擇性抑制劑。BCL2是細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，它在許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達以保護腫瘤細胞（如濾泡性淋巴瘤伴t(14;18)(IGH-BCL2）免受各種內(nèi)環(huán)境壓力引起的凋亡。目前維奈托克已應(yīng)用于慢性淋巴細胞性白血病（CLL）和急性髓細胞性白血?。ˋML）等疾病的治療（上圖，右）。正常細胞的凋亡程序是通過激活BH3的前代蛋白BIM和BAX信號傳導系統(tǒng)來完成。BCL2的高表達抑制了BAX和BIM的活性以保護白血病細胞免于凋亡。維奈托克通過模擬BCL2（BH3的蛋白質(zhì)）的內(nèi)源性拮抗劑的作用來抑制BCL2啟動細胞凋亡。維奈托克在BH3結(jié)合槽中選擇性地與BCL2結(jié)合，以直接和間接方式釋放BIM，緩解對BAX 的抑制，BAX通過線粒體釋放細胞色素C，活化caspase系統(tǒng)，從而破壞細胞器和核結(jié)構(gòu)。

▌展 望

隨著幾種新型靶向藥物的快速批準，CLL的一線治療在過去幾年有了顯著的發(fā)展。具有高?；蛱卣鞯幕颊邚倪@種模式轉(zhuǎn)變中獲益良多。靶向藥在幾個三期臨床試驗中無進展生存期(PFS)優(yōu)勢明顯。系統(tǒng)性化療免疫治療（CIT）曾是治療CLL的骨干，但它已在很大程度上被靶向藥物取代。

迄今為止，雖然使用CIT治療可能會引起繼發(fā)性惡性腫瘤、骨髓抑制和增加感染風險，但是伴IGHV突變，不伴del17p或TP53突變的CLL患者仍然是唯一可以通過氟達拉濱/環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗(FCR)和苯達莫司汀/利妥昔單抗(BR)獲益的一組病人，并可能實現(xiàn)功能性“治愈”。正在進行和即將進行的研究正在探索一種方案，它可以達到更好的療效和進一步緩解，讓患者獲得“停藥假期”。通過更密集的治療方案實現(xiàn)深度緩解將可能對某些患者群體更有利(如高危病人)。比較不同“無化療”一線方案的療效的試驗數(shù)據(jù)對于制定更適合的治療選擇方法很重要。