Suzuki反應(yīng)是碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)中運(yùn)用最廣泛的反應(yīng)。這類反應(yīng)有一些比較突出的優(yōu)點(diǎn)，比如：1）對(duì)官能團(tuán)的耐受性非常好；2）反應(yīng)對(duì)水不敏感；3）可以進(jìn)行通常的區(qū)域和立體選擇性的反應(yīng)；4）無機(jī)副產(chǎn)物是無毒的并易于除去。因此Suzuki反應(yīng)在現(xiàn)代有機(jī)合成用應(yīng)用很廣泛，但是其也存在著一定的缺點(diǎn)和局限性，例如對(duì)于活性低的氯代芳烴和一些硼酸化合物，偶聯(lián)反應(yīng)難以進(jìn)行或者收率很低。
Suzuki反應(yīng)的通式如下：

一般用Suzuki反應(yīng)進(jìn)行庫化合物合成時(shí)，大都是以鹵代芳烴為中間體，分別與多種不同的硼酸或者硼酸酯進(jìn)行反應(yīng)；少數(shù)情況下也會(huì)以硼酸或是硼酸酯為中間體，與不同的鹵代芳烴反應(yīng)來制得一系列含有相同母核的各種不同衍生物。那么如何在庫合中做好Suzuki反應(yīng)呢？作者綜合了大量的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)后頗有心得，提供給各位同仁以作交流。本文嘗試從鹵代芳烴、硼酸、催化劑和配體、溶劑、堿、反應(yīng)溫度和時(shí)間這幾個(gè)要素來選擇比較合適的反應(yīng)條件，下面分別就這幾方面進(jìn)行介紹。

1. 鹵代芳烴
Suzuki反應(yīng)中，鹵素（或其他的離去基團(tuán)）對(duì)于底物的活性影響很大，在庫合成中應(yīng)用較多的幾種底物中活性順序如下：
R-I > R-OTf > R-Br >> R-Cl
吸電子基團(tuán)有利于鹵代芳烴與,反之給電子基團(tuán)則不利于Pd(0)的氧化加成。
常見的吸電子效應(yīng)：
-NO₂ > -CN > -COR > -CHO > -COOR > -Cl > -Br > -I > -H
常見的給電子效應(yīng)：
-OH > -NR₂ > -NH₂ > -OR > -R > -H

2. 硼酸或硼酸脂
在Suzuki反應(yīng)中，最常見的用于和鹵代物偶聯(lián)底物是芳基硼酸。實(shí)驗(yàn)中有時(shí)會(huì)遇到以下的一些特殊情況：
①對(duì)于位阻較大的硼酸，直接用于Suzuki反應(yīng)，常常收率很低，而用相對(duì)應(yīng)的硼酸酯來代替硼酸，可以有效的提高收率。
②硼酸中如果含有-Br或者是-I，則在反應(yīng)中常會(huì)發(fā)現(xiàn)硼酸自身偶聯(lián)的產(chǎn)物。
③硼酸中含有硫醇或硫醚，則Pd催化劑可能會(huì)被破壞而使得反應(yīng)無法順利進(jìn)行。
④吡啶的2位取代硼酸在Suzuki反應(yīng)中成功率很低，而用2位吡啶的錫試劑做Still反應(yīng)可能會(huì)得到較好的結(jié)果。
⑤五元雜環(huán)中，噻吩硼酸的反應(yīng)一般比較差，加大硼酸和Pd催化劑的量可能會(huì)有所改善。
⑥帶-CN的硼酸由于水解的可能性導(dǎo)致成功率也相對(duì)較低。建議考慮用無水體系作這類反應(yīng)，或者用較弱的堿和較低的溫度會(huì)有一定的改善。
⑦對(duì)于烷基類的硼酸，一般反應(yīng)來說反應(yīng)比較差，較難得到需要的產(chǎn)物。而用對(duì)應(yīng)的烷基三氟硼酸鉀試劑替代硼酸，對(duì)反應(yīng)會(huì)有較大的改善，可以得到需要的偶聯(lián)產(chǎn)物。缺點(diǎn)是烷基三氟硼酸鉀試劑比較貴，大批量的投庫試劑不易取得。

3. 催化劑和配體
常用Suzuki反應(yīng)的幾個(gè)催化劑和配體的條件： 

①Pd(PPh₃)₄：經(jīng)典常規(guī)條件，對(duì)苯環(huán)類的溴代物比較好。缺點(diǎn)是反應(yīng)后三苯基氧膦副產(chǎn)物有時(shí)板分或是機(jī)分比較難以除干凈。
②Pd(dppf)₂Cl₂：第一個(gè)條件很好的補(bǔ)充，是Suzuki反應(yīng)里比較強(qiáng)的條件之一，特別是對(duì)許多活性較差的底物。缺點(diǎn)是如果需要機(jī)分的時(shí)候，Pd催化劑比較難除，有時(shí)還會(huì)堵柱子。
③Pd₂(dba)₃，X-Phos：對(duì)于鹵素在吡啶或嘧啶的2，4位的底物反應(yīng)可能會(huì)比較好。X-Phos可以用其他多種配體代替，如S-Phos，Ru-Phos，John-Phos，等等。
對(duì)于列舉的這幾種條件都不適用的反應(yīng)時(shí)，需要耐心的尋找適合的催化劑和配體。

4. 溶劑
庫合成的Suzuki反應(yīng)中一般用dioxane/H₂O作為溶劑，比例4:1~10:1（個(gè)人習(xí)慣，也可以先用1,4-dioxane將中間體溶掉，再加入少量水）。
有時(shí)考慮到堿的溶解性等因素，也可以換成1,4-dioxane/EtOH/H2O的體系，這個(gè)條件也可以有效的抑制含有酯基的底物水解（甲酯可以用甲醇代替乙醇，防止酯交換）。比例一般為4:1:1或5:2:1。
但如碰到吡啶的2位是-Cl的化合物， 因?yàn)?-Cl容易水解或是被EtOH取代，溶劑可以選用無水的1,4-dixane，toluene或是CH₃CN，如果底物溶解性太差，用DMF或者DMSO也是可以的。

5. 堿
Suzuki反應(yīng)常用的堿有Na₂CO₃(最常用)，K₂CO₃，Cs₂CO₃，K₃PO₄(脫鹵時(shí)可能有所改善)等。堿金屬碳酸鹽中，活性順序?yàn)椋篊s₂CO₃>K₂CO₃>Na₂CO₃> Li₂CO₂。在無水條件下可以Li₂CO₃或K₃PO₄替代Na₂CO₃。
在存在空間位阻的偶聯(lián)反應(yīng)中，弱堿作用下，往往反應(yīng)緩慢，產(chǎn)率較低;強(qiáng)堿作用下，反應(yīng)速率快，產(chǎn)率提高。

有時(shí)用Bu₄NF, CsF, KF等替代碳酸鹽，會(huì)取得較好的收率。這是因?yàn)榉x子對(duì)硼具有較強(qiáng)的親和性，與芳基硼酸形成芳基氟硼酸鹽陰離子（ArBF₃-或ArBF₂(OH)-/AxBF(OH)₂）后，可以促進(jìn)硼酸鹽中間體與鈀中心的反應(yīng)（Scheme 1）。

6. 反應(yīng)溫度和時(shí)間
Suzuki反應(yīng)一般采用從室溫開始升溫的加熱模式，所以用加熱搖床做Suzuki庫合成反應(yīng)的時(shí)候也是從室溫開始加熱到80 ^oC~120 ^oC（反應(yīng)溫度高低與底物活性有關(guān)，活性低的底物可以提高溫度加快反應(yīng)速度）。至于反應(yīng)時(shí)間，一般都是在加熱搖床里反應(yīng)過夜。

7. 庫合成中需要注意的問題
① 對(duì)于Suzuki反應(yīng)，堿太弱，不反應(yīng)；堿太強(qiáng)，反應(yīng)比較雜。碘代或溴代芳
烴活性很好，但是堿太強(qiáng)比較容易脫鹵。因此適當(dāng)選擇合適的堿很重要。
②底物可以帶著-CHO、-COCH₃、-COOC₂H₅、-OCH₃、-NO₂、-F等官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)而不受影響。
③Suzuki反應(yīng)投庫的投料順序一般是將鹵代物，硼酸，堿稱好加入8mL的庫反應(yīng)瓶中，加入溶劑，然后邊吹氮?dú)猓吋尤氪呋瘎┖团潴w，加完后立刻蓋好瓶蓋。
④Suzuki反應(yīng)在板分分離可以直接上TLC大板。如果需要機(jī)分，必須在機(jī)分之前除去Pd催化劑，不然會(huì)引起色譜柱超壓和損壞色譜柱?，F(xiàn)在庫分離中一般用TMT(三聚硫氰酸)作為沉淀劑來除去樣品中溶解的Pd(II)。
⑤在Suzuki反應(yīng)中，脫硼酸作用會(huì)造成芳基硼酸的損失，帶吸電子基團(tuán)的芳基硼酸的這種脫硼酸作用更為顯著。因此，反應(yīng)中常要求芳基硼酸的量相對(duì)于鹵代芳烴過量約10%，以保證應(yīng)有的產(chǎn)率。在投庫中如果鹵代物反應(yīng)不完的情況可能導(dǎo)致分離問題，所以硼酸可以加大投料量到鹵代物的1.5~2.0個(gè)當(dāng)量。

8. 反應(yīng)實(shí)例

① Pd(dppf)Cl₂催化的Suzuki反應(yīng)示例

To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and K₂CO₃ (0.44 mmol, 2.2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (10:1) was added Pd(dppf)Cl₂ (10 mg). Then the reaction mixture was stirred at 90 oC for 18 h under N₂ atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.

②Pd(PPh₃)₄催化的Suzuki反應(yīng)示例

To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and K₂CO₃ (0.44 mmol, 2.2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (2 mL/0.5 mL) was added Pd(PPh₃)₄ (10 mg). Then the reaction mixture was stirred at 90^oC for 18 h under N₂ atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.

③Pd₂(dba)_3, X-Phos催化的Suzuki反應(yīng)示例

To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and Na₂CO₃ (0.44 mmol, 2.2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (2 mL/0.5 mL) was added Pd₂(dba)3 (10 mg) and X-Phos(5 mg). Then the reaction mixture was stirred at 110 oC for 18 h under N₂ atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.

④CsF體系的Suzuki反應(yīng)示例

To a mixture of bromide (0.20 mmol, 1.0 eq) and Cs₂CO₃ (0.4 mmol, 2 eq), CsF (0.4 mmol, 2 eq), corresponding boric acid (0.24 mmol, 1.2 eq) in dioxane/water (2 mL/0.2 mL) was added Pd₂(dba)₃ (10 mg) and t-Bu₃P (5 mg). Then the reaction mixture was stirred at 90 ^oC for 18 h under N₂ atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC to afford the target products respectively.

⑤ Pd(OAc)₂, Ru-phos 催化的三氟化硼鉀化合物的Suzuki反應(yīng)示例

A 250 mL round bottom flask was charged with a mixture of bromide (3.4 g, 12.7 mmol, 1.0 eq), fluoboric salt (2.9 g, 14.0 mmol, 1.1 eq), Pd(OAc)₂ (71 mg, 0.32 mmol, 2.5% eq), Ruphos (0.3 g, 0.64 mmol, 5% eq) and sodium carbonate (2.7 g, 25.4 mmol, 2.0 eq) in mixed solvent (dioxine / H₂O = 60 mL / 15 mL). The reaction mixture was degassed for 1~2 minutes and refilled with nitrogen. Then the reaction was heated to reflux overnight with stirring. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by column on silica gel (eluent: 25% EA in PE) to afford the title compound as a white solid (3 g, yield: 81.7%).