【原】MET高表達(dá)患者無進(jìn)展生存期翻三倍！EGFR突變型NSCLC雙靶向聯(lián)合方案：厄洛替尼+Emibetuzumab

印塔健康 2020-12-23

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約有1%-10%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR突變，一般使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）進(jìn)行一線治療。但是平均治療1年后，幾乎所有的患者都會(huì)出現(xiàn)耐藥。

對(duì)EGFR TKI耐藥患者中約有一半是由于出現(xiàn)了T790M突變，另一半的患者是由于其他機(jī)制出現(xiàn)的耐藥，如MET原癌基因增殖或畸變活化了c-MET通路。

c-MET可能是NSCLC患者新的治療靶點(diǎn)。一方面，c-MET是能引起肺癌的驅(qū)動(dòng)突變；另一方面，c-MET能引起EGFR突變NSCLC患者對(duì)EGFR TKI耐藥。約有2%-3%的患者存在c-MET驅(qū)動(dòng)突變。

這些發(fā)現(xiàn)支持了在非小細(xì)胞肺癌中，EGFR和MET信號(hào)通路之間的密切相互作用，提示MET靶向抑制劑和EGFR TKIs聯(lián)合治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌可能是有益的。

MET/HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，在多種腫瘤中可觀察到通路失調(diào)。Emibetuzumab（LY2875358）是抑制HGF依賴及非HGF依賴MET信號(hào)通路的雙價(jià)抗體。

代號(hào)：LY2875358

通用名：Emibetuzumab

靶點(diǎn)：MET

廠家：禮來

Emibetuzumab阻止HGF與MET結(jié)合從而抑制MET配體依賴性激活。Emibetuzumab還可以觸發(fā)MET受體內(nèi)化從而降低膜MET表達(dá)，同樣會(huì)抑制MET信號(hào)配體依賴性激活。

在臨床前EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中，Emibetuzumab與不同的EGFR TKIs聯(lián)合治療時(shí)，可觀察到抗腫瘤活性。

在第一階段的研究中，當(dāng)作為單一藥物或與厄洛替尼聯(lián)合使用時(shí)，Emibetuzumab被證明是安全的和可耐受的，沒有觀察到任何劑量限制毒性。

在本次試驗(yàn)中，研究人員比較了厄洛替尼聯(lián)合或不聯(lián)合Emibetuzumab一線治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性與有效性。

臨床數(shù)據(jù)

這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽、Ⅱ期的研究。所有患者隨機(jī)分組，分別接受Emibetuzuma（每28天的第1天和第15天靜脈滴注一次，每次750mg，持續(xù)1.5小時(shí)）+厄洛替尼（每次150mg，每日一次）或厄洛替尼單藥治療。

本次試驗(yàn)主要觀察終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要觀察終點(diǎn)為總生存期（OS）、客觀反應(yīng)率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（DOR）。

兩組患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的人群特征為：<65歲患者占54.9% VS 52.9%；女性患者占60.6% VS 58.6%；組織學(xué)類型為腺癌（88.7% VS 91.4%）、鱗癌（2.8% VS 4.3%）或其他（5.6% VS 4.3%）；ECOG評(píng)分為0（38% VS 37.1%）或1（57.7% VS 57.1%）或2（4.2% VS 5.7%）；東亞患者占38% VS 37.1%；從不吸煙患者占56.3% VS 50%，以前吸煙患者占36.6% VS 43.3%，現(xiàn)在吸煙患者占7% VS 5.7%；EGFR突變情況為外顯子19缺失突變（50.7% VS 57.1%）、外顯子21 L858R突變（36.6% VS 28.6%）或其他（12.7% VS 17.3%）；≥60%的細(xì)胞MET表達(dá)>2+的患者占59.2% VS 60%，<60%的細(xì)胞MET表達(dá)>2+的患者占29.6% VS 30%，無法確定的患者占11.3% VS 10%。

蛋白過表達(dá)可以使用IHC檢測(cè)，依據(jù)兩種條件判斷是否為陽性。

①H-評(píng)分，根據(jù)樣本染色強(qiáng)度（0-4）和陽性腫瘤細(xì)胞所占細(xì)胞總數(shù)的比例（0-100%），只要H-評(píng)分大于200則為陽性。

②將腫瘤細(xì)胞分為MET高表達(dá)和低表達(dá)兩類，3+（≥50%的腫瘤細(xì)胞呈強(qiáng)陽性），2+（≥50%腫瘤細(xì)胞呈陽性/弱陽性且＜50%腫瘤細(xì)胞呈強(qiáng)陽性），1+（≥50%的腫瘤細(xì)胞呈弱陽性且陽性細(xì)胞數(shù)＜50%），0（無染色或任何強(qiáng)度的腫瘤細(xì)胞數(shù)均＜50%），2+或3+被定義為高表達(dá)。

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的中位PFS為9.3個(gè)月 VS 9.5個(gè)月。

兩組患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的中位OS為34.3個(gè)月 VS 25.4個(gè)月。

兩組患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的ORR為84.5% VS 65.7%，CR為4.2% VS 1.4%，DCR為100% VS 98.6%，中位DOR為9.5個(gè)月 VS 11.1個(gè)月。

研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)預(yù)先計(jì)劃的事后分析，結(jié)果表明，在EGFR突變患者中，MET表達(dá)與PFS獲益之間存在相關(guān)性。

在MET高表達(dá)（至少90%的腫瘤細(xì)胞存在MET表達(dá)為3+）的患者中，接受厄洛替尼聯(lián)合Emibetuzumab治療，出現(xiàn)了有臨床意義的改善。

兩組患者（Emibetuzuma+厄洛替尼 VS 厄洛替尼）的中位PFS為17.2個(gè)月 VS 5.4個(gè)月。

兩組患者的中位OS為NA（not available未獲得） VS 20.6個(gè)月。

不良反應(yīng)

Emibetuzuma+厄洛替尼組患者最常見的不良反應(yīng)有：甲溝炎（35.2%）、皮疹（26.8%）、脫發(fā)（21.1%）、腹瀉（19.7%）、瘙癢（16.9%）、疲勞（16.9%）、皮膚干燥（15.5%）、口腔黏膜炎（15.5%）、惡心（14.1%）、周圍性水腫（11.3%）、食欲下降（9.9%）、肌肉痙攣（9.9%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（7%）、結(jié)膜炎（5.6%）。

Emibetuzuma+厄洛替尼組患者最常見的3級(jí)及以上不良反應(yīng)有：皮疹（7%）、甲溝炎（4.2%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加（4.2%）、脫發(fā)（1.4%）、惡心（1.4%）、食欲下降（1.4%）。