文｜時光派研究院

01

九大衰老標識

衰老是由多種因素共同導致的復雜進程，它同時在分子、細胞、組織，和系統(tǒng)層面影響著機體功能。

雖然人類的最大壽命一直在穩(wěn)步上漲，但是我們對于衰老的機理卻還是知之甚少，導致大量常見的衰老相關疾病無藥可治。

為了提升人類的健康壽命，找出抵抗衰老的可靠策略，科學家們正在利用小鼠和線蟲等各種模型生物，探索衰老的機理。在這些探索中，共有9種同樣影響著人類的衰老標識浮出了水面。

這9大衰老標識可以被歸為三種類型：

1.主要標識；2.拮抗標識；3.綜合標識

主要標識是指那些在任何情況下都對正常細胞有害的現(xiàn)象，它包含基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變，和蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡。

拮抗標識則是那些根據(jù)發(fā)生水平和程度的不同，或對機體有增益效果，或對機體有不良影響的現(xiàn)象，它包含營養(yǎng)信號失調、細胞衰老 ，和線粒體功能障礙。

綜合標識主要影響組織層面的穩(wěn)態(tài)和功能，包含干細胞耗竭和細胞間通訊異常。

在絕大多數(shù)的衰老研究中，這9大標識都是被獨立看待和研究的，本篇綜述將以其中的線粒體功能障礙為焦點，講述這些標識之間的相互關聯(lián)，向大家展示線粒體在衰老中所扮演的重要角色，以及強調衰老是一種綜合且復雜的生物過程的本質。

線粒體功能障礙與衰老

線粒體通過電子傳遞鏈（ETC）和氧化磷酸化（OXPHOS）為所在的細胞生產能量。

總體來講，線粒體功能會隨著年齡的增長而下降。在OXPHOS過程中，線粒體會生成大量自由基活性氧（ROS），對自身造成氧化損傷。

然而動物實驗指出，抗氧化劑并不能對壽命產生正面的提升，近年來的研究發(fā)現(xiàn)ROS甚至還是一種重要的信號分子。換句話說，ROS在不同能組織中扮演著不同的生理角色，ROS的產生和氧化應激并不是衰老的成因。

▼

雖然線粒體功能障礙對于老年生物具有不良影響，但是如果在生命早期對線粒體的功能進行干擾，則能夠觸發(fā)毒物興奮效應，產生優(yōu)秀的延壽效果。

除了功能，線粒體自身的形態(tài)和質量也與衰老息息相關，衰老會降低線粒體自噬和線粒體融合，導致異常線粒體大量產生且無法被及時清除。

02

線粒體功能障礙和主要標識

基因組不穩(wěn)定與線粒體功能障礙

人體內每天會出現(xiàn)約10000次DNA突變，絕大多數(shù)都能夠被修復機制所修復。然而機體對于DNA突變的修復能力會隨著年齡的增長而下降，造成DNA突變累積，引發(fā)基因組不穩(wěn)定。

PARP1酶是DNA損傷修復的重要參與者，它能夠探測到DNA損傷并激活修復工序。但PARP1的激活需要消耗大量煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）。NAD+的大量損耗會嚴重影響另一類NAD+消耗酶Sirtuins（又被稱為“長壽蛋白”）的活性，進而導致其下游因子PGC-1α激活水平降低，減少線粒體生物發(fā)生（即減少新線粒體的生成）。

而且發(fā)生在線粒體DNA中的突變也會直接影響線粒體的功能?？偟膩碚f，基因組不穩(wěn)定能通過NAD+間接影響線粒體功能，也能直接造成線粒體DNA損傷。

端粒損耗與線粒體功能障礙

生物必須設法保護自己染色體的尾部不受損傷，果蠅等物種利用反轉座子，細菌則將自己的DNA閉合為沒有尾部的環(huán)形，而人類等物種，則是依靠端粒。

細胞的每次分裂都會損耗端粒的長度，而端粒一旦耗竭，細胞將會進入衰老。實驗數(shù)據(jù)顯示，端粒過短的人群死亡率高出端粒較長人群兩倍，而且更易患上心臟病和其他衰老相關疾病。

線粒體所生產的ROS能夠直接加速端粒的縮短速度，而過短的端粒則會通過激活p53基因抑制PGC-1α/β，減少線粒體生物發(fā)生和OXPHOS。線粒體功能障礙與端粒損耗之間存在著明確的相互影響。

表觀遺傳與線粒體功能障礙

DNA甲基化和組蛋白修飾是最被熟知的兩種表觀遺傳修飾。在衰老過程中，DNA會發(fā)生過甲基化現(xiàn)象，而組蛋白修飾也會因去乙?；F(xiàn)象而產生改變。這些表觀遺傳變化會對蛋白質的生產造成直接影響。

ROS在對DNA造成氧化損傷的同時也會影響到整個基因組的甲基化狀態(tài)，這些表觀遺傳變化則會通過影響大量線粒體維持正常功能所必要的蛋白質表達，對線粒體的功能和形態(tài)造成不良影響。

蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡與線粒體功能障礙

蛋白質穩(wěn)態(tài)失衡的主要原因之一，是細胞清除功能異常蛋白質能力的逐漸下降，進而影響整個細胞的正常功能。

曾有研究指出，功能異常線粒體所生產出的ROS會激活GCN2依賴性eIF2α磷酸化，進而影響細胞蛋白質的合成。

總體來講，線粒體-細胞蛋白質翻譯之間存在著錯綜復雜但極其重要的聯(lián)系，同時影響著線粒體的功能和蛋白質的穩(wěn)態(tài)，不過其中還有大量的細節(jié)需要進一步的探明。

03

線粒體功能障礙和拮抗標識

養(yǎng)分信號失調與線粒體功能障礙

養(yǎng)分信號通路是機體探測養(yǎng)分豐富程度，然后使細胞做出與之相應的調整的重要信號路徑。其中研究最為充分的是胰島素/IGF1通路、mTOR通路、Sirtuin通路，和AMPK通路。

這些通路會在機體養(yǎng)分過多（如胰島素/IGF1和mTOR通路）、或攝入能量過低（Sirtuin和AMPK通路）時被激活，引導細胞加速發(fā)育，或減緩生長轉而提升自噬等修復行為，進而產生抵抗衰老的功效。

所有這些通路，都會對線粒體生物發(fā)生和線粒體ETC與OXPHOS等基本功能做出顯著調控，也就是說，養(yǎng)分信號通路對細胞做出的調控，很大一部分上是借由干預線粒體功能實現(xiàn)的。

細胞衰老與線粒體功能障礙

當細胞經歷到嚴重的基因組不穩(wěn)定和端粒損耗等現(xiàn)象后，會進入一種靜息狀態(tài)，停止分化，并開始生產大量炎癥信號，這種現(xiàn)象被稱為細胞衰老。衰老細胞的累積會大幅降低組織的再生能力、引發(fā)持續(xù)性的慢性炎癥，同時引發(fā)干細胞耗竭。

當線粒體OXPHOS出現(xiàn)障礙時，過量ROS所造成的氧化應激是促使細胞進入衰老狀態(tài)的主要原因之一。

04

線粒體功能障礙和綜合標識

干細胞耗竭與線粒體功能障礙

干細胞在健康狀態(tài)下能夠進行自我更新，并且可以轉化為任意的組織細胞類型。不過，干細胞在衰老過程中自我更新能力會有顯著下降，而且也會受到端粒損耗等衰老問題的影響，進入衰老狀態(tài)，形成干細胞耗竭。

在衰老過程中，干細胞內線粒體ROS產量的提高，同樣也是影響干細胞自我更新能力的重要因素，實驗數(shù)據(jù)指出抗氧化劑能夠有效抵消這種不良影響。

而且線粒體作為細胞的供能單位，功能異常本身就會影響到干細胞的健康。兩者之間的直接聯(lián)系暗示著提升線粒體功能或許將會是一種維持干細胞健康的有效手段。

細胞間通訊異常與線粒體功能障礙

細胞間通訊異常最常見的體現(xiàn)形式就是“炎性衰老”（inflammaging），衰老促使免疫細胞大量生產Il-6、IFNα，和TNF等炎性因子，引發(fā)慢性炎癥，同時慢性炎癥也會進一步促進機體衰老，形成一種負向循環(huán)。

在炎癥中，線粒體會釋放大量的線粒體DNA和ROS進入血液，自身功能受到干擾的同時，擾亂細胞通訊。此外，線粒體還能通過線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）來進一步加劇炎癥。

曾有研究指出，從老年生物體內提取出的免疫T細胞，普遍具有自噬和線粒體生物發(fā)生障礙，而二甲雙胍對于衰老的部分干預功效，就是源自于對這些問題的修復。

05

在生命之樹下整合衰老的標識

絕大多數(shù)衰老研究都是在模型生物中進行的。雖然這些生物構造和生理系統(tǒng)與人類不盡相同，但是我們有理由相信那些存在于絕大多數(shù)動物體內的衰老機制，同樣存在于人體之中。

而且通過研究一些具有極長壽命的動物，我們確實能夠捕捉到大量關于抵抗衰老的深刻見解。

▼

以裸鼴鼠為例，這種生物極長的壽命，很大程度上與它們幾乎不受衰老影響的線粒體功能有關。淡水龜?shù)拈L壽也被認為是與它們較低的ROS生產能力和氧化損傷數(shù)量有關。

9大衰老標識并非獨立存在，它們之間存在著切實的相互關聯(lián)，我們應當以一種整合的眼光看待這些標識和衰老，雖然這會為衰老研究附加上更大的難度，但僅有保持這種理解，我們才有可能在對衰老的探索中取得更大的進步。