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惡性腫瘤是什么？

惡性腫瘤則是人們習(xí)慣所說(shuō)的“癌癥”。惡性腫瘤從組織學(xué)上分為上皮性的癌和非上皮性的肉瘤及血液癌。惡性腫瘤細(xì)胞已經(jīng)失去了控制，像一匹匹脫韁的野馬，它們會(huì)無(wú)限制的繁殖，瘤體無(wú)限擴(kuò)增，壓迫重要的血管、神經(jīng)、脊髓，同時(shí)還會(huì)侵蝕周圍的組織，甚至侵犯重要的臟器，還會(huì)通過(guò)血液等途徑轉(zhuǎn)移至人體其他臟器甚至骨骼。

正常原癌基因的激活、抑癌基因的失活、DNA修復(fù)功能的缺陷等都是形成癌癥的根本。致癌原因可能是遺傳、環(huán)境污染，不良生活習(xí)慣、病毒感染、輻射等。比如肝炎是發(fā)生肝癌的一個(gè)最重要的原因。

免疫治療耐藥原因？

1 腫瘤新抗原負(fù)荷   隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用, 耐藥成為免疫治療發(fā)展的重大阻礙, 如何克服患者的耐藥成為亟待解決的問(wèn)題。Rizvi等對(duì)經(jīng)過(guò)免疫治療的NSCLC患者進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)其新抗原負(fù)荷與療效明顯相關(guān), 提示新抗原負(fù)荷可能是理解耐藥機(jī)制和克服耐藥的關(guān)鍵。在這項(xiàng)研究中, 對(duì)pembrolizumab有持久療效的NSCLC患者體內(nèi)的新抗原負(fù)荷明顯高于無(wú)持久療效的患者, 且高新抗原負(fù)荷與PFS改善相關(guān)。另外, McGranahan 等也發(fā)現(xiàn)新抗原的異質(zhì)性可能影響整體的新抗原負(fù)荷水平, 進(jìn)而影響PD-1/PD-L1單抗的治療效果。有關(guān)新抗原負(fù)荷與PD-1耐藥機(jī)制的關(guān)系還需更進(jìn)一步的研究。

2 腫瘤免疫與代謝   研究發(fā)現(xiàn), 在腎癌 (renal cell carcinoma, RCC) 中適應(yīng)缺氧的因子水平顯著上調(diào), 且葡萄糖醛酸化、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)分子過(guò)度表達(dá), 這可能是RCC對(duì)抗PD-1 治療出現(xiàn)耐藥的一種以滿足細(xì)胞快速增殖的能量需求 的代謝轉(zhuǎn)變。其中, 以促進(jìn)細(xì)胞清除毒素和外源性親脂性化學(xué)物質(zhì)為主要作用的UGT1A6是與抗PD-1治 療耐藥相關(guān)的單一高表達(dá)分子, 且其他的UGT1A家族成員及構(gòu)成化學(xué)防御的溶質(zhì)載體的表達(dá)也上調(diào), 這可能導(dǎo)致以UGT1A6為代表的分子對(duì)腫瘤細(xì)胞毒素的 清除能力增強(qiáng), 使其更有利于與免疫系統(tǒng)的競(jìng)爭(zhēng)。抗PD-1治療耐藥的RCC中代謝基因的過(guò)度表達(dá)反映 了腫瘤通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)腫瘤微環(huán)境 (tumor microenvironment, TME) 內(nèi)的葡萄糖等重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)限制腫瘤特異性 浸潤(rùn)T細(xì)胞的反應(yīng)性, 介導(dǎo)耐藥的發(fā)生。PD-1能通過(guò)影響腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞代謝、改變相關(guān)代謝信號(hào)通路基因的表達(dá), 進(jìn)而誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生, 提示可能在腫瘤代謝通路的研究中發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn), 與抗 PD-1單抗聯(lián)用將起到逆轉(zhuǎn)耐藥的治療效果。

3 腫瘤微環(huán)境   1) 腫瘤內(nèi)在因子 臨床研究表明, 只有存在浸潤(rùn)性T細(xì)胞 (即一定CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量) 的患者, 才對(duì) PD-1抗體治療響應(yīng)。因此, 針對(duì)浸潤(rùn)性T細(xì)胞的相關(guān) 研究可能會(huì)對(duì)如何提高患者的治療響應(yīng)率有所啟發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn), 細(xì)胞內(nèi)在因子和致癌信號(hào)是影響浸潤(rùn)性 T細(xì)胞水平的重要因素之一。WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是動(dòng)物中主要的生長(zhǎng)調(diào)控途徑, WNT通路下游的T細(xì)胞因子 (TCF) 與β-連環(huán)蛋白結(jié)合直接介導(dǎo)基因表達(dá), 促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。該研究表明, WNT通路中β-連環(huán)蛋 白的過(guò)度表達(dá)與黑色素瘤中腫瘤特異性T細(xì)胞的浸潤(rùn) 減少密切相關(guān)——β-連環(huán)蛋白基因的突變導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白異常的穩(wěn)定, 從而持續(xù)與核內(nèi)受體TCF結(jié)合促 使一些基因的大量表達(dá); CCL4細(xì)胞因子表達(dá)的缺失導(dǎo)致了APC細(xì)胞特別是樹(shù)突狀細(xì)胞的缺失, 進(jìn)而抑制了腫瘤相關(guān)抗原激活T細(xì)胞的過(guò)程的發(fā)生。2) 炎癥環(huán)境 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的病變分析結(jié)果顯示, 間充質(zhì)和抑制性炎癥轉(zhuǎn)錄表型與PD-1抑制劑耐藥相關(guān)。CD8+ T細(xì)胞在侵襲性腫瘤邊緣的存在以及腫瘤中PD-L1高表達(dá)與治療反應(yīng)率正相關(guān), 說(shuō)明存在持續(xù)的炎癥反應(yīng), 但也并不盡然, 有待進(jìn)一步確證。

4 表觀遺傳—DNA甲基化  DNA甲基化和表觀遺傳因子組蛋白-賴氨酸N-甲 基轉(zhuǎn)移酶 (enhancer of zeste homolog 2, EZH2) 可能是介導(dǎo)黑色素瘤免疫治療耐藥的重要機(jī)制: DNA甲基化阻礙了IFN的轉(zhuǎn)錄, 而E2H2的激活影響了RAS、 PI3K、 DNA 修復(fù)等信號(hào)通路進(jìn)而增加DNA甲基化水平。CpG位點(diǎn)的DNA甲基化是癌癥中最常見(jiàn)和最穩(wěn)定的表觀遺傳變化。高甲基化通過(guò)抑制識(shí)別癌細(xì)胞所需的內(nèi)源性干擾素反應(yīng)來(lái)限制免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫治療; 而整體低甲基化也會(huì)導(dǎo)致PD-L1和抑制性細(xì)胞因子 IL-6、VEGF的表達(dá)增加, 并伴有上皮-間質(zhì)變化, 可導(dǎo) 致免疫抑制。目前, 對(duì)這些相互對(duì)照的甲基化狀態(tài)的 驅(qū)動(dòng)因素尚不清楚。此外, DNA甲基化在細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (cytotoxic T cells) 耗竭中也起著關(guān)鍵作用, 而這種耗竭與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。因此, 表觀遺傳藥物與免疫檢 查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用為突破耐藥帶來(lái)新的可能。

總結(jié)，免疫治療為癌癥治療帶來(lái)了根本性的改變, 其中, 免疫檢查點(diǎn)抑制劑憑借不良反應(yīng)少、應(yīng)用范圍廣的特點(diǎn), 為患者帶了新的希望, 發(fā)展前景廣闊。但僅有小部 分患者能從治療中受益的現(xiàn)狀和耐藥的發(fā)生為免疫治療帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。目前, 對(duì)于PD-1/PD-L1的作用機(jī)制和耐藥機(jī)制依然不清晰, 潛在腫瘤標(biāo)記物與腫瘤療效 預(yù)測(cè)還有待進(jìn)一步的研究。在突破免疫治療耐藥的瓶 頸方面, 研究者們致力于新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和聯(lián)合治療的探索, 但臨床上尚未得到令人滿意的結(jié)果。因此, 未來(lái)研究對(duì)進(jìn)一步優(yōu)化免疫治療策略、更加精準(zhǔn)篩選出免疫治療響應(yīng)率高的患者以及耐藥機(jī)制等問(wèn)題的闡明都有待研究者們作進(jìn)一步的努力。

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