【原】可治性罕見病—假肥大型肌營養(yǎng)不良癥

baby諾安 2020-12-12

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一、疾病概述

假肥大型肌營養(yǎng)不良癥( pseudohypertrophic muscular dystrophy)，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，是進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良中最常見，也是小兒時期最常見、最嚴(yán)重的一型^[^1]。多見于學(xué)齡前和學(xué)齡前期，分為杜氏肌營養(yǎng)不良( Duchenne muscular dystrophy．DMD)和貝克肌營養(yǎng)不良(Becker muscular dystrophy，BMD)，其中DMD病情嚴(yán)重。DMD發(fā)病率為1/6 291～1/3 802活產(chǎn)男嬰^[2]，BMD僅為其1/10。研究發(fā)現(xiàn)兩者均是由于抗肌萎縮蛋白基因（dystrophin基因，亦稱DMD基因）突變所致^[^3]，其主要的突變類型為基因的部分缺失或重復(fù)，占全部突變基因的50%～70%，引起肌纖維膜的穩(wěn)定性下降，從而導(dǎo)致肌纖維不同程度的壞死、變性和再生，伴隨肌纖維肥大、萎縮和間質(zhì)的結(jié)締組織增生，一般沒有炎癥細(xì)胞增生的病理改變。屬X-連鎖隱性遺傳病，一般是男性患病，女性攜帶突變基因。然而實際上，僅2/3患者的病變基因來自母親，另1/3患者是自身抗肌萎縮蛋白基因的突變，此類患兒的母親不攜帶該突變基因，與患兒的發(fā)病無關(guān)?？辜∥s蛋白位于肌細(xì)胞膜脂質(zhì)中，對穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止細(xì)胞壞死、自溶起重要作用。定量分析表明，DMD患者肌細(xì)胞內(nèi)抗肌萎縮幾乎完全缺失，故臨床癥狀嚴(yán)重，而抗肌萎縮蛋白數(shù)量減少則導(dǎo)致BMD，后者預(yù)后相對良好，病程進(jìn)展相對緩慢。由于該蛋白也部分地存在于心肌、腦細(xì)胞和周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)中，故部分患者可合并心肌病變、智力低下或周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙。

二、臨床特征

主要表現(xiàn)包括：

(1)緩慢進(jìn)行性加重的對稱性肌無力、肌萎縮和運動功能倒退，一般5歲后癥狀開始明顯，大多數(shù)13歲喪失獨立行走能力，20歲左右出現(xiàn)咽喉肌肉和呼吸肌無力，聲音低微，吞咽和呼吸困難，最后因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡；BMD病情變化多樣，進(jìn)展相對緩慢，在首次發(fā)病15～20年后仍可有行走能力。

(2) Gower征陽性：由于腹肌和髂腰肌無力，患兒子仰臥起坐起立時必須先翻身轉(zhuǎn)為俯臥位，依次屈膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，并用手支撐軀干成俯跪位，然后以兩手及雙腿共同支撐軀干，再用手按壓膝部以輔助股四頭肌的肌力，身體呈深鞠躬位，最后雙手攀附下肢緩慢地站立，因十分用力而出現(xiàn)面部發(fā)紅。

(3)假性肌肥大：90%患兒會出現(xiàn)，以腓腸肌最明顯，三角肌、臀肌、股四頭肌、岡下肌和肱三頭肌等也可發(fā)生。因萎縮肌纖維周圍被脂肪和結(jié)締組織替代，故體積增大而肌力減弱。

(4)廣泛肌萎縮，早期即有骨盆帶和大腿部肌肉進(jìn)行性萎縮，當(dāng)肩胛帶松弛形成游離肩。因前鋸肌和斜方肌萎縮無力，舉臂時肩胛骨內(nèi)側(cè)游離胸壁，兩肩胛骨呈翼狀豎起于背部，形成“翼狀肩胛”，在兩臂前推最明顯。

三、診斷

根據(jù)陽性家族史、典型的臨床表現(xiàn)、肌電圖、肌肉活檢及基因檢測結(jié)果可明確診斷。

1．血清酶學(xué)檢查

血清肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)及肌酸激酶同工酶(CKMB)水平可顯著升高（正常值的20～100倍），其他血清酶如門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等在進(jìn)展期均可輕度升高。在DMD晚期，因患者肌肉嚴(yán)重萎縮，可出現(xiàn)血清肌酸激酶明顯下降。

2．肌電圖

具有典型的肌源性受損的表現(xiàn)。用針電極檢查股四頭肌或三角肌，靜息時可見纖顫波和正銳波；輕收縮時可見運動單位時限縮短，波幅減低，多相波增多；大力收縮時可見強(qiáng)直樣放電肌病理干擾相。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。

3．遺傳學(xué)診斷

應(yīng)采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)( multiplex ligation-dependent probe amplification．MLPA)檢測方法可檢測DMD基因79個外顯子的缺失或重復(fù)；DNA測序可明確DMD基因的點突變和微小突變。當(dāng)明確先證者和突變類型后，可應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)( PCR)對家系其他成員進(jìn)行已知突變位點的監(jiān)測。通過錯配接合蛋白質(zhì)截短測試法、單一引物核酸擴(kuò)增技術(shù)／內(nèi)部引物測序、變性高效液相色譜法，則可以發(fā)現(xiàn)更多抗肌萎縮蛋白基因的小突變。

4．肌肉活檢

顯微鏡下見肌纖維輕重不等的廣泛變性壞死，間有深染的新生肌纖維，束內(nèi)纖維組織增生或脂肪充填，可伴有肌纖維變性、壞死和吞噬現(xiàn)象。應(yīng)用dys抗體免疫組織化學(xué)顯示肌纖維膜不著色。

5．肌肉MRI掃描

受累肌肉出現(xiàn)不同程度的水腫、脂肪浸潤和間質(zhì)增生，呈“蠶食現(xiàn)象”。

6．其他檢查

X線、心電圖和超聲心動圖檢查可了解DMD患者的心臟受累程度。肺功能監(jiān)測可了解肺活量情況。心功能減弱隨年齡增長而逐漸加重，10歲以后應(yīng)每年做1次心肺功能檢測。

四、鑒別診斷

1．BMD

臨床表現(xiàn)與DMD相似，伴有血清肌酸激酶水平顯著升高、腓腸肌假性肥大。但發(fā)病年齡較晚，病情進(jìn)展緩慢，通常16歲以后尚可行走；肌肉活檢行dys染色酉見部分肌肉染色陽性。

2．脊髓性肌萎縮

本病是由于5q11-13位點上運動神經(jīng)元存活基因缺失而引起脊髓前角細(xì)胞變形。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性骨骼肌萎縮和肌無力。嬰兒型患者生后即發(fā)病，不存在鑒別診斷的問題。但少年型脊髓性肌萎縮常在2～7歲發(fā)病，有對稱分布的四肢近端肌萎縮，多伴有肌束震顫，肌電圖為神經(jīng)源性損害，有巨大電位；肌肉活檢結(jié)果為神經(jīng)源性肌萎縮，肌酸激酶（CK）基本正常。

3．皮肌炎

兒童皮肌炎因四肢近端無力和肌酶水平升高需與DMD進(jìn)行鑒別。但皮肌炎主要表現(xiàn)為眼瞼、眼周和關(guān)節(jié)伸面有紅色斑疹、四肢近端無力，肌酶升高，肌肉活檢存在束周萎縮，皮膚和肌肉存在免疫反應(yīng)所致的微血管損害，應(yīng)用免疫抑制劑有效。

4．慢性多發(fā)性肌炎

本病無遺傳史，病情進(jìn)展較快，常有肌痛，血清肌酶增高，肌肉病理符合肌炎改變，用皮質(zhì)類固醇治療有效。

5．肌萎縮側(cè)索硬化癥

有手部小肌肉無力和萎縮，還與肌肉跳動、肌張力高、腱反射亢進(jìn)和病理反射陽性。

五、治療

提倡多學(xué)科綜合治療，以神經(jīng)科醫(yī)生為主，聯(lián)合呼吸科、心內(nèi)科、康復(fù)科、心理科的醫(yī)生、DMD專職護(hù)理人員和社會工作者，在病情的不同階段進(jìn)行相應(yīng)的處理和指導(dǎo)‘q。每半年檢查DMD患者的身體狀況，并對治療進(jìn)行評估。積極的對癥和支持治療措施有助于提高患兒的生活質(zhì)量與延長生命。預(yù)防DMD患者最有效的措施莫過于產(chǎn)前診斷，尤其是胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PCD)，這是杜絕患兒出生的有效措施。

1．藥物治療

(1)糖皮質(zhì)激素：潑尼松0.75 mg/(kg．d)，可延長患者獨立行走的時間[5]。

(2)其他藥物：口服維生素E、鞴酶oio，可能會有一定作用。

2．其他治療

細(xì)胞治療、基因治療尚處于研究階段，其治療前景是比較樂觀的[6]。2016年9月20日FDA宣布Sarepta新藥eteplirsen用于治療DMD。Eteplirsen是用來解決DMD潛在的病因。它通過修復(fù)mRNA的閱讀框，使得產(chǎn)生一種更短的功能型肌萎縮蛋白。Eteplirsen利用Sarepta特有的磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸和外顯子跳躍技術(shù)跳過肌萎縮蛋白基因的51號外顯子。細(xì)胞治療、基因治療主要是糾正基因缺陷，修復(fù)有功能的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)蛋白的表達(dá)，減慢疾病進(jìn)展，改善DMD患者的生活質(zhì)量。

六、典型病例

患兒，男，6歲，來自江蘇省徐州，因“行走不穩(wěn)2年余”。2年來出現(xiàn)雙下肢無力，步態(tài)搖擺，上階梯困難，易摔跤，無肌肉疼痛，無發(fā)熱，無吞咽困難。出生史無殊。生長發(fā)育史：智力一般，10個月會翻身，1歲會坐，l歲半會說話、會走。查體：身高：115 cm，體重：22 kg，脈搏：82次／分，血壓：110/65 mmHg，神清，檢查合作，患兒仰臥位至直立位的動作為先翻身呈俯臥位，屈膝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)，并用手支撐軀干成俯跪位，然后以雙手及雙腿共同支撐軀干．再用手按壓膝部以輔助股四頭肌的肌力，身體呈深鞠躬為，再支撐軀干，最后才達(dá)到直立位置。雙側(cè)腓腸肌肥大。肌力5級。輔助檢查：AST 392 U/L，LDH 1 733 U/L，LDH l 302 U/L，CK 41 020 U/L，CKMB 396 U/L。肌鈣蛋白T 137. 50 U/L。肌源性電生理改變。血沉3 mm/h。行基因檢查結(jié)果提示：DMD基因突變檢測結(jié)果檢測到DMD基因第19到52號外顯子的缺失，可能嚴(yán)重影響基因編碼的抗肌萎縮蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而導(dǎo)致疾病。經(jīng)查詢基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)和相關(guān)文獻(xiàn)，該類型變異在國際上尚未見報道。