一、疾病概述

    馬凡綜合征( Marfan syndrome，MFS)為常見的遺傳性結(jié)締組織病，發(fā)病率約1/3000～5000，系常染色體顯性遺傳性疾病，但也存在罕見的隱性突變^[1]。多數(shù)MFS患者的父母患病，超過25%的MFS先證者為新生突變。目前已經(jīng)明確MFS的產(chǎn)生主要是由15號染色體q21.1位點(diǎn)上的原纖維蛋白-1基因（FBN1）突變所致，其包括65個(gè)外顯子，長度約235kb，編碼一種相對分子質(zhì)量為350kDa的糖蛋白-原纖維蛋白1（Fib-1），在細(xì)胞外基質(zhì)聚合后形成直徑為10nm的微纖維蛋白，廣泛存在于人體的彈性和非彈性組織，起到形成與維持彈性纖維的作用。Fib-1由3種富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域組成：表皮生長因子樣(EGF)結(jié)構(gòu)域、潛在的轉(zhuǎn)化生長因子p1結(jié)合蛋白(LTBP)結(jié)構(gòu)域和雜交分子結(jié)構(gòu)域。原纖維蛋白1表達(dá)異常會(huì)產(chǎn)生以心血管、骨骼和晶狀體病變?yōu)橹鞯囊幌盗信R床問題。此外，少數(shù)典型的MFS患者并沒有發(fā)生FBN1突變（<10%），研究認(rèn)為編碼轉(zhuǎn)化生長因子β1和β2。受體（TGFBR1/2）基因的失活突變可能是主要發(fā)病機(jī)制^[2-3]。

二、臨床特征

    MFS的臨床嚴(yán)重程度不一，可僅表現(xiàn)單個(gè)特征，也可在新生兒期就表現(xiàn)為嚴(yán)重的多系統(tǒng)疾病。除了常見的心血管、晶狀體和骨骼異常，MFS患者也可能合并肺、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。而體格檢查陽性率最高的特征為：特殊面容、指腕特征、雞胸和嚴(yán)重的足跟外翻^[4]。

    1．心血管系統(tǒng)

    (1)主動(dòng)脈病變：主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣反流和主動(dòng)脈夾層是MFS患者死亡的主要原因。約50%MFS患兒合并主動(dòng)脈擴(kuò)張，而且隨著年齡增長；而有60%～80%的MFS成人患者超聲心動(dòng)圖提示主動(dòng)脈擴(kuò)張，且合并主動(dòng)脈瓣反流。動(dòng)脈擴(kuò)張也可能累及胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、主肺動(dòng)脈，甚至頸動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈。漏診或不經(jīng)治療的MFS常合并主動(dòng)脈夾層，一般起自冠狀動(dòng)脈口上方并延伸至整個(gè)主動(dòng)脈，即DeBakey I型；約10%的夾層起自左鎖骨下動(dòng)脈開口遠(yuǎn)端(DebakeyⅢ型)，但極少僅局限于腹主動(dòng)脈。許多MFS合并主動(dòng)脈夾層的患者都有夾層家族史。國際主動(dòng)脈夾層登記系統(tǒng)(IRAD)資料顯示年齡<40歲的主動(dòng)脈夾層患者中，MFS占50%，而老年人中僅占2%，年齡>70歲患者中則沒有^[5]。

    (2)心臟病變：二尖瓣脫垂(MVP)常見于MFS患者(40%～54%)，但為非特異表現(xiàn)，且大多數(shù)MVP患者不合并MFS，因此MVP在系統(tǒng)評分中僅記1分。MVP在MFS患者中的比例隨年齡增長而增加，且女性多見。超聲心動(dòng)圖檢查顯示二尖瓣冗長累贅，脫垂可發(fā)生于任一瓣葉，二尖瓣反流程度可從無到重度，但大多數(shù)為輕度以內(nèi)。約25%MVP患者會(huì)因二尖瓣反流加重而出現(xiàn)癥狀或癥狀加重，由此導(dǎo)致的心衰也是嬰幼兒MFS患者死亡的主要原因^[6]。

    2．骨骼系統(tǒng)

    MFS患者具有長骨過長和關(guān)節(jié)松弛的特征，患者一般高于本人遺傳背景下的預(yù)期身高，但不是一定會(huì)高于人群平均身高。相反，有些MFS患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度減低，尤其是肘部和指趾，因此肘關(guān)節(jié)外展減小(≤170。)在系統(tǒng)評分中也占1分。

    (1)蜘蛛腳樣指趾：典型的MFS患者具有蜘蛛腳樣指趾，伴拇指征和指腕征。拇指征表現(xiàn)為拇指內(nèi)收，其余4指握拳，拇指尖端超出手掌尺側(cè)緣；指腕征表現(xiàn)為拇指與小指握對側(cè)手腕，拇指的頂端能覆蓋小指的整個(gè)指甲。兩征均陽性記3分，其中之一陽性記1分。

    (2)胸廓畸形：MFS患者中雞胸相比漏斗胸或胸廓不對稱更有特異性，前者記2分，后者記1分。

   (3）足跟外翻：表現(xiàn)為足跟軸向外偏斜，記2分；扁平足不伴足跟外翻記1分。

   (4)上／下部量比值(US/LS)和臂展／身高比值異常：由于MFS患者四肢相比軀干長度過長，因此US/LS比值減低，臂展／身高比值增加。異常US/LS和臂展／身高比值的閩值隨年齡和種族變化，US/LS減低在白種人成人為<0.85，黑種人成人<0.78。兒童US/LS減低在0～5歲為<1.6～7歲<0.95，8～9歲<0.9，10歲以上<0.85。白種人成人臂展／身高比值>1.05為增加。但脊柱側(cè)彎會(huì)影響臂展／身高的測量。

    (5)脊柱側(cè)彎和后凸：脊柱側(cè)彎表現(xiàn)為患者身體前傾時(shí)，觀察背部兩側(cè)不對稱，垂直平面上相差≥1.5cm;或Cobb角≥20。。若無脊柱側(cè)彎，胸腰椎脊柱彎曲明顯后凸也可記1分。

    (6)髖臼內(nèi)陷：可通過平片、CT或MRI檢查診斷。前后位骨盆片上髖臼超過髂坐線3mm可診斷。而CT或MRI檢查并無明確標(biāo)準(zhǔn)，但能觀察到髖臼水平骨盆入口的正常橢圓形消失。

    (7)特殊面容：包括長形頭顱、眼球內(nèi)陷、瞼裂下斜、顴骨發(fā)育不全、下頜后縮。至少滿足以上5項(xiàng)中的3項(xiàng)面部特征可記1分。

    3．眼部異常

    所有MFS患者每年應(yīng)常規(guī)行眼料檢查，若視力突然發(fā)生變化則需急性評估。50%～80%的MFS患者有晶狀體異位，后者因支撐的睫狀小帶發(fā)生缺陷或斷裂導(dǎo)致，可通過裂隙燈檢查診斷。晶狀體異位是MFS診斷的唯一主要眼部標(biāo)準(zhǔn)，但一些存在晶狀體異位而沒有MFS的患者確實(shí)存在FBN1突變，因此臨床上要仔細(xì)鑒別晶狀體異位綜合征和MFS。此外，近視>300度可記1分。其他眼部特征有扁平角膜、虹膜或睫狀肌發(fā)育不全導(dǎo)致縮瞳減弱、視網(wǎng)膜剝離、青光眼和早期白內(nèi)障。視網(wǎng)膜裂孔和剝離在MFS患者中常為雙側(cè)，而且可能與增殖性視網(wǎng)膜病有關(guān)。

   4、硬脊膜膨出

    多累及腰骶椎，63%～92%MFS患者存在硬脊膜膨出，是MFS敏感但非特異的表現(xiàn)，也常見于Loeys-Dietz綜合征和Shprintzen-Goldberg綜合征，也見于Ehlers-Danlos綜合征血管型的報(bào)道。目前，MRI掃描是診斷硬腦膜膨出最敏感的手段，而硬脊膜膨出的嚴(yán)重程度與主動(dòng)脈擴(kuò)張程度無相關(guān)性。

    5．肺部疾病

    一些MFS患者會(huì)有肺氣腫、肺大皰表現(xiàn)，主要在上肺葉，更易出現(xiàn)自發(fā)性氣胸，后者在系統(tǒng)評分中記2分^[7]。

    6．皮膚條紋

    皮膚萎縮紋可記1分，但要求并非繼發(fā)于明顯體重變化或懷孕，而是存在于非常見部位如背部中間、腰部、上臂、腋部或大腿。

  7．其他

  可合并復(fù)發(fā)性疝或切口疝，關(guān)節(jié)活動(dòng)度過大和高腭弓，但由于這些表現(xiàn)非特異，未納入系統(tǒng)評分中。

三、診斷

    1．診斷手段

    實(shí)驗(yàn)室：無特異性試驗(yàn)室檢查能確診MFS，但基因檢測（尤其是FBN1）能輔助診斷MFS;影像學(xué)：手、足、脊柱、胸部、骨盆、頭顱X線攝片檢查能發(fā)現(xiàn)骨骼系統(tǒng)異常，髖部CT或MRI檢查能發(fā)現(xiàn)輕度髖臼內(nèi)陷，MRI檢查也有助于發(fā)現(xiàn)硬脊膜膨出；眼部超聲檢查能發(fā)現(xiàn)球形角膜，裂隙燈檢查能發(fā)生晶狀體異常；心電圖、心臟超聲或MRI檢查能發(fā)現(xiàn)心血管異常。

    目前，基因檢測在可疑MFS患者中應(yīng)用的成果數(shù)據(jù)尚有限，鑒于其成本和局限性，并非所有可疑MFS的患者都需要行基因檢測。研究發(fā)現(xiàn)93名MFS患者中，86名(93%)有FBN1突變^[8]。但即便存在FBN1突變，MFS的診斷也要滿足臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)?；驒z測在以下情況有價(jià)值：①FBN1突變的檢出會(huì)改變治療方案；②FBN1突變的檢出會(huì)改變隨訪頻率；③FBN1突變的檢出有助于發(fā)現(xiàn)家族內(nèi)的潛在患者；④FBN1突變的檢出伲進(jìn)了產(chǎn)前診斷的開展；⑤其他疾病的識別（Loeys-Dietz綜合征或家族性主動(dòng)脈瘤）會(huì)改變患者的治療隨訪方案。

    2．診斷標(biāo)準(zhǔn)

    目前，MFS的診斷主要依據(jù)2010年修訂的Ghent診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表1）^[1]。與1996年的Ghent標(biāo)準(zhǔn)相比，2010年更新的標(biāo)準(zhǔn)將更多的重點(diǎn)放在主動(dòng)脈擴(kuò)張或夾層、晶狀體脫位和FBN1基因檢測上。新標(biāo)準(zhǔn)縮小了MFS的診斷范圍，降低了MFS的誤診率，在臨床實(shí)際應(yīng)用中提高了診斷的相關(guān)性。但當(dāng)評估對象為<20歲人群，特別是散發(fā)病例時(shí)，用Ghent診斷標(biāo)準(zhǔn)需要格外注意，因?yàn)樵擃惾巳航窈罂赡艹霈F(xiàn)一些新的臨床表現(xiàn)。因此修訂的Ghent標(biāo)準(zhǔn)針對具有MFS特征但又不滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的<20歲人群設(shè)定了以下分類^[5]：①非特異性結(jié)締組織?。合到y(tǒng)評分<7和（或）主動(dòng)脈根部直徑位于臨界范圍(Z值<3)，無FBN1突變；②潛在的MFS:散發(fā)或家族病例中發(fā)現(xiàn)FBN1突變，但主動(dòng)脈根部直徑Z值<3。

四、鑒別診斷

    由于MFS是包括主動(dòng)脈、心臟、眼、骨骼和其他全身特征在內(nèi)的綜合診斷，因此就需要與其他可能產(chǎn)生上述MFS特征的疾病進(jìn)行鑒別，如FBN1/2、TGFBRl/2等其他遺傳性疾?。ㄒ姳?/span>2）。同前所述，年齡<20歲患者要除外MFS診斷相對困難。   

五、治療

    1．藥物治療

    β-受體阻滯劑可減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張進(jìn)程，降低發(fā)生主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)。除非有禁忌，成人和兒童MFS和主動(dòng)脈瘤患者均建議服用。β-受體阻滯劑適應(yīng)證包括：有主動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)、主動(dòng)脈擴(kuò)張家族史或存在有與主動(dòng)脈疾病相關(guān)的基因突變。藥物劑量目標(biāo)為在此劑量運(yùn)動(dòng)后（如上下跑動(dòng)兩段樓梯），成人<100次／分，兒童<110次／分。普萘洛爾是第1個(gè)用于減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張的β-受體阻滯劑，但其他長效制劑如阿替洛爾或美托洛爾的依從性可能更好。雖然資料有隈，目前建議在耐受β-受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB，推薦氯沙坦)．可進(jìn)一步減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張進(jìn)程，而且對于存在主動(dòng)脈瘤的患者，兩者聯(lián)合應(yīng)用也有益處^[10]。此外，目前初步的動(dòng)物和人群資料顯示，鈣離子阻滯劑可能增加主動(dòng)脈并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，不建議服用^[11]。

    2．限制劇烈活動(dòng)

    美國心臟協(xié)會(huì)對遺傳性心血管疾病(包括MFS)患者的活動(dòng)量做出了推薦，多數(shù)MFS患者（除了已接受主動(dòng)脈根部或瓣膜置換）可參與低到中等程度的休閑運(yùn)動(dòng)。如：打保齡球、打高爾夫球、溜冰、潛水、跑步機(jī)、適度的徒步旅行、網(wǎng)球雙打。

    3．手術(shù)治療

    脊柱側(cè)凸是MFS患者需要手術(shù)干預(yù)的最常見的骨骼畸形，其次為胸廓畸形。心血管系統(tǒng)方面，若嚴(yán)重的二尖瓣返流藥物控制無效則需要手術(shù)修復(fù)或瓣膜置換。目前更推薦在主動(dòng)脈根部發(fā)生嚴(yán)重?cái)U(kuò)張或夾層前進(jìn)行選擇性主動(dòng)脈根部置換術(shù)，有助于提高術(shù)后生存率。2010美國心臟協(xié)會(huì)／美國心臟病協(xié)會(huì)／美國胸外科協(xié)會(huì)(ACC/AHA/AATS)建議主動(dòng)脈外徑≥50 mm的MFS患者應(yīng)行手術(shù)避免發(fā)生急性夾層或破裂^[12]；當(dāng)外徑<50 mm，若存在快速擴(kuò)張（>5 mm/年），有外徑<50 mm但發(fā)生主動(dòng)脈夾層的家族史或進(jìn)行性如重的主動(dòng)脈瓣返流時(shí)，也應(yīng)該手術(shù)。兒童患者的選擇性手術(shù)指征尚不明確，對于年齡<12歲的兒童，即便存在主動(dòng)脈擴(kuò)張，夾層也少見。推薦的手術(shù)適應(yīng)證為滿足成人干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)的主動(dòng)脈瘤、快速擴(kuò)張（>10 mm／年）和進(jìn)行性加重的主動(dòng)脈瓣返流^[13]。    

4、預(yù)后    

在1972年，未經(jīng)治療的典型MFS患者平均壽命為32歲。隨著無創(chuàng)影像學(xué)診斷技術(shù)的提高、β-受體阻滯劑的應(yīng)用和選擇性主動(dòng)脈根部置換術(shù)的開展，到1993年平均壽命已提高至72歲^[14,15]。但目前也有尚不明確的問題，即男性患者壽命顯著短于女性。

六、典型病例

   患兒，男，10歲，因“發(fā)現(xiàn)胸廓畸形10年”入院。患兒10年前因感冒于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，醫(yī)生查體發(fā)現(xiàn)胸廓畸形（雞胸），無喂養(yǎng)困難、氣促、多汗表現(xiàn)。查胸片提示脊柱側(cè)彎，未予治療?；純浩剿?zé)o活動(dòng)耐量下降，無暈厥、發(fā)紺、氣促。本次為行全面評估入院?；純合?/span>G1P1，父親體健，母親1年前因主動(dòng)脈瘤破裂死亡。

查體：身高144 cm，體重24 kg。神清，反應(yīng)可，皮膚無黃染，無出血點(diǎn)，皮下脂肪菲薄，長形頭顱、瞼裂下斜、下頜后縮，雞胸，脊柱側(cè)彎，雙肺呼吸音粗，未及干濕噦音，心率105次／分，心音有力，律齊一山前區(qū)可聞及3級收縮期雜音，腹軟，肝脾未及腫大，四肢細(xì)長，蜘蛛樣指趾，指征及腕征均(+)，扁平足，肌力及肌張力正常。

    輔助檢查：血常規(guī)：WBC 5.8×l0⁹/L，N 0.534，RBC 4.49×10¹²/L，Hb 120 g/L，Plt 220×l0⁹/L;胸片：雙肺紋理顯著，心影增大。胸腰椎正位片：重度脊柱側(cè)彎畸形（見圖1）。心電圖檢查：竇性心動(dòng)過速，ST -T改變。心臟超聲：①主動(dòng)脈瓣竇擴(kuò)張(3.0 cm，Z值=+4.6)；②二、三尖瓣脫垂伴中一重度反流（見圖2）。心臟及腹主動(dòng)脈增強(qiáng)MRI掃描：主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，升主動(dòng)脈及降主動(dòng)脈內(nèi)可疑條狀負(fù)性陰影，主勸脈夾層（見圖3）?；驕y序：通過對FBN1基因編碼區(qū)65個(gè)外顯子及鄰近序列測序，并和標(biāo)準(zhǔn)序列對比，檢測到第58外顯子雜合缺失突變(c. 7039_7040 deIAT)（見圖4）。眼科檢查：視力及晶狀體未見明顯異常。

患兒入院后，完善輔助檢查，根據(jù)患兒存在家族史，主動(dòng)脈病變及骨骼改變，系統(tǒng)評分>7分，且檢測到FBN1基因突變。滿足2010年修訂的Ghent標(biāo)準(zhǔn)，馬方綜合征診斷明確。

    治療及其轉(zhuǎn)歸：雖然患兒MRI掃描未見明顯動(dòng)脈瘤，但提示可疑主動(dòng)脈夾層，且有母親動(dòng)脈瘤破裂的家族史，需進(jìn)一步檢查明確主動(dòng)脈病變。且患兒存在嚴(yán)重脊柱側(cè)彎，有骨骼手術(shù)指征。但家屬要求服藥治療，交代風(fēng)險(xiǎn)后，遂予依那普利減輕二尖瓣反流，美托洛爾（倍他樂克）減緩主動(dòng)脈擴(kuò)張進(jìn)程。目前門診隨訪2年，主動(dòng)脈擴(kuò)張、二三尖瓣反流均無進(jìn)展，患兒無明顯癥狀。