|
科技洞察 丨 深入科技行業(yè)最前沿 2月11日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在瑞士日內瓦宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎疾病命名為“COVID-19”。COVID-19是新型冠狀病毒所引起的疾病的名字，而非此次新型冠狀病毒的名字。 其中“Co”代表“冠狀”，“Vi”為“病毒”，“D”為“疾病”，“19”為“2019年”。世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事譚德塞稱，新型冠狀病毒疫苗有望在18個月內準備就緒。《紐約時報》報道稱，1月10日，中國科學家將新型冠狀病毒的基因組成發(fā)布到公共數據庫。第二天，美國國立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心副主任巴尼·格雷厄姆博士的團隊在幾個小時內確定了可用于制造疫苗的遺傳密碼信息。目前，至少有7個國家宣布了針對該病毒的疫苗或治療方案。18家公司或學術團隊披露，他們正在研發(fā)新的病毒疫苗。
從技術來看，新型冠狀病毒疫苗研發(fā)分為以下幾種：
疫苗的研發(fā)一直朝著更安全、更高效、更價廉的方向努力，最初經典的第一代傳統(tǒng)滅活/活疫苗生產應用已然成熟，第二代亞單位基因工程疫苗也先后有產品問世。而DNA疫苗屬于第三代疫苗技術。DNA疫苗是將抗原的基因序列插入到真核細胞表達載體中，經過發(fā)酵、提取和純化制成的疫苗。由于基因序列插入到載體的DNA質粒物質確定，抗原基因確定后的克隆、純化、工藝放大等生產環(huán)節(jié)均可以復用原有的工作，因此DNA疫苗研發(fā)過程最短可在1-2個月的時間內完成。相比mRNA疫苗，DNA疫苗技術起步較早，技術較為成熟，對于新的基因序列，FDA有可能豁免臨床前毒理實驗，因此DNA疫苗的臨床前開發(fā)最快只需要3-4個月，而傳統(tǒng)的滅活或減毒疫苗一般都需要1-2年。Inovio Pharmaceuticals(INO)Inovio Pharmaceuticals公司的前身是Viral Genomix，專注于使用DNA免疫療法治療癌癥和傳染病的研究，2006年更名為VGX Pharmaceuticals。2007年2月，VGX收購了擁有DNA和電穿孔技術的Advisys Inc.，4月VGX與賓夕法尼亞大學簽訂獨家許可協(xié)議獲得David B. Weiner教授開發(fā)的治療及預防性DNA疫苗。 2009年6月VGX與專注研發(fā)電穿孔技術的公司Inovio Biomedical Corporation合并，合并后的公司即現在的Inovio Pharmaceuticals。Inovio Pharmaceuticals主要關注活性DNA免疫療法的研發(fā)，增強機體的免疫反應以預防和治療癌癥及傳染病。
依托于旗下的新型疫苗合成設計系統(tǒng)SynCon?和CELLECTRA?電穿孔運載系統(tǒng)，Inovio公司開發(fā)了豐富的產品，如針對HPV感染、乙型肝炎病毒、HIV、中東呼吸綜合征(MERS)等，這些免疫治療產品還處于研發(fā)和臨床試驗階段。據梅斯醫(yī)學報道，1月30日在賓夕法尼亞州普利茅斯會議上，Inovio Pharmaceuticals宣布與北京艾棣維欣生物技術有限公司合作在中國推動針對新冠病毒的INO-4800疫苗的發(fā)展。在《柳葉刀傳染病》的一篇論文中，該公司研發(fā)的 MERS 冠狀病毒 DNA 疫苗的 1 期臨床實驗結果證明安全有效。在開發(fā)角度上，MERS 冠狀病毒與新冠病毒在 DNA 疫苗存在很大程度相似性，使用同樣的策略有可能開發(fā)出針對新冠病毒毒株的 DNA 疫苗。Inovio近期宣布，正在美國開展1期臨床試驗評估INO-4800疫苗的安全性和免疫原性，并獲得了流行病防備創(chuàng)新聯盟（CEPI）最高900萬美元的初期撥款。 mRNA疫苗通過在體外合成翻譯抗原的mRNA，然后遞送到體內由體內的細胞翻譯成抗原蛋白，無需在體外合成蛋白，因此相較于傳統(tǒng)疫苗長達數月的生產周期，mRNA疫苗僅需40天即可生產出來。mRNA疫苗研發(fā)技術的門檻和要求很高，由于RNA易降解，需通過技術如斯微生物的納米脂質載藥技術對其進行包裹才能進行遞送。除了針對感染性疾病，還可以使用這種方法來制造癌癥疫苗，將教免疫系統(tǒng)識別和摧毀腫瘤。mRNA疫苗相比傳統(tǒng)的疫苗以及DNA疫苗存在很多的優(yōu)勢：由于mRNA不具備傳染性，也沒有基因組整合作用，因此不會存在導致感染或者插入突變的風險。 目前，全球三大mRNA 巨頭分別為美國 Moderna、德國CureVax、德國BioNTech。國內獨角獸是斯微生物，這幾家公司對 mRNA 疫苗均有布局。 對于新技術來說，安全性和有效性仍然是 mRNA 疫苗最大的挑戰(zhàn)。到目前為止，mRNA 疫苗療法尚未完全取得臨床上的驗證，沒有任何一個正式的人用 mRNA 疫苗上市。
Moderna公司成立于2010年，主要從事基于信使核糖核酸mRNA的轉化藥物。這家生物醫(yī)藥領域的“獨角獸”曾經創(chuàng)下生物科技領域最大IPO的紀錄。該公司的mRNA藥物開發(fā)平臺代表著一種全新的治療模式。 目前該公司開發(fā)的技術模式有6種，分別為預防性疫苗，癌癥疫苗，腫瘤內癌癥免疫學，局部再生性療法，全身性分泌療法，全身性細胞內療法。這6個技術模式包含了22項研發(fā)項目。Moderna公司旗下巨細胞病毒疫苗mRNA-1647，是首個進入2期臨床試驗的傳染病mRNA疫苗。Moderna旗下已經有九種使用 mRNA 平臺的疫苗，進入到臨床試驗階段。其中的一種 MERS 疫苗，正處于動物試驗階段。 由于 MERS 的刺突蛋白處于穩(wěn)定構象時，會產生更強的免疫反應。因此，Moderna 打算以 MERS 疫苗為基礎，對 mRNA 進行相應調整，生產出新疫苗。Moderna 于2020年1月22日宣布，正在美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）合作，開發(fā)新型冠狀病毒疫苗。美國國立衛(wèi)生研究所NIH表示與Moderna合作的2019-nCoV疫苗項目正在進行小鼠實驗，有望在2.5個月內用于人體實驗。Moderna稱，其第一批用于臨床試驗的2019-nCoV疫苗mRNA1273已于2月7日制備完成，這種mRNA疫苗是在25天內設計和制備完成的，并正在進行分析測試，通過測試后才能用于在美國的I期試驗。
昆士蘭大學位于澳大利亞布里斯班，位于世界頂尖大學之列。在醫(yī)學研究方面歷史悠久，包括Ian Frazer教授的杰出貢獻，研發(fā)了針對人乳頭瘤病毒（HPV）的疫苗，也就是造福全球女性的宮頸癌疫苗。流行病防范創(chuàng)新聯盟2019年1月與昆士蘭大學達成一項合作協(xié)議，以高達1060萬美元的價格開發(fā)“分子鉗”疫苗平臺，這是一種轉化技術，可針對多種病毒病原體進行針對性且快速的疫苗生產。該技術的工作原理是合成病毒表面蛋白，該蛋白在感染過程中會附著在宿主細胞上，然后“鉗住”它們的形狀，使免疫系統(tǒng)更容易將其識別為正確的抗原。該過程需要病毒蛋白的序列，然后可以從病毒基因組中確定該序列。合成的抗原可以被提純并將其快速制備成疫苗。昆士蘭大學Keith Chappell于1月22日表示，學校的研究團隊已獲得新型冠狀病毒的基因序列，正在利用分子鉗技術，研制針對新型冠狀病毒的疫苗。
美國強生公司是第一批宣布研發(fā)新型冠狀病毒疫苗的企業(yè)之一。強生公司曾經成功研發(fā)并量產了埃博拉病毒疫苗，這批疫苗已在剛果民主共和國、盧旺達等地部署使用。強生公司使用腺病毒載體平臺和生產細胞技術來制造新型冠狀病毒疫苗。這個技術已被成功的用于開發(fā)埃博拉、艾滋病、呼吸道合胞等病毒的疫苗。主要是通過注射冠狀病毒的組成部分，形成一種安全的病毒表面蛋白。這種蛋白會吸附在宿主的細胞上，使免疫系統(tǒng)能快速識別，并激起免疫反應。目前疫苗正處于設計階段，成功后將進入動物和人體臨床試驗。1 月 10 日，中國科學家將新冠病毒的基因組序列發(fā)布到公共數據庫中； 1 月 24 日，中國宣布分離出新型冠狀病毒毒株，邁出疫苗研發(fā)的第一步； 1 月 28 日，同濟大學附屬東方醫(yī)院與斯微(上海)生物聯手的新型冠狀病毒 mRNA 疫苗研發(fā)正式立項； 2 月 9 日，距分離出毒株僅僅兩周之后，新疫苗樣本已開展動物實驗。據中國疫苗行業(yè)協(xié)會報道，中國生物、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所、康希諾生物等18家國內單位分別采用滅活疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗等不同技術路徑，相繼啟動 COVID-19 疫苗研制工作。一般來說，疫苗的研制周期需要5年以上，18個月看來是預期的最快速度。對于一種新的病原體，疫苗的研發(fā)不能一蹴而就，人命關天，一定要經過科學驗證才能投放市場。疫苗研發(fā)大致分為三個階段：實驗室研究、動物實驗和人體實驗。即：實驗室研制、臨床前研究、I、II、III期臨床研究。比如滅活的病毒或毒力減弱的病毒，或者選取其中的關鍵蛋白或多肽。進而需要進行生產工藝的建立和質量控制。其次，需要完成一系列動物實驗，驗證后才能申請開展人體臨床試驗：包括疫苗在動物模型上的有效性評價、安全性評價等。順利的話一般也需要1年。接下來疫苗還要在人身上驗證，經過I，II，III期臨床試驗才能獲批。比如，2014年埃博拉疫情在非洲暴發(fā)，死亡率在70%以上，對全球公共衛(wèi)生造成嚴重威脅。埃博拉疫苗從2014年爆發(fā)到被FDA批準上市用了5年時間。2016年寨卡病毒在巴西爆發(fā),致150萬人感染美洲寨卡病毒，全球有24個國家和地區(qū)有感染病例。由于寨卡病毒感染孕婦引起嚴重的新生兒畸形，疫苗的開發(fā)刻不容緩。不少疫苗都在動物模型上展現出很好的保護效果。到現在4年多過去了，推進最快的疫苗還處在臨床試驗階段。至今，沒有寨卡病疫苗通過審批上市。無論新藥研發(fā)還是疫苗研發(fā)，目前都受到臨床試驗資源短缺、倫理審查能力不足等因素的限制。行業(yè)人士表示，臨床試已成為新藥及疫苗研發(fā)的瓶頸。
醫(yī)院、企業(yè)、研究機構都缺少各類臨床研究的人才，臨床試驗面臨著人才短缺的困境。懂臨床研究的醫(yī)生太少，提供的培訓遠遠不足。針對醫(yī)院臨床試驗人才缺乏、能力不足的問題，臨床服務外包公司可與醫(yī)院進行合作，聯合起來提高臨床試驗能力，讓臨床研究效率和質量得到進一步提高。新藥在進行臨床試驗時，還必須遵循一定的倫理性以及合規(guī)性審查，以此最大程度保證患者的用藥安全及其他利益。在此次武漢新型肺炎疫情中，我們看到各醫(yī)藥公司或科研機構也在搶奪臨床資源，而臨床資源是有限的，這個過程中希望可以嚴格按照臨床試驗的規(guī)則和要求來做，不要出現劣幣出現良幣的情況。另外，只有科學對照，隨機、雙盲、大樣本的臨床實驗才能夠檢驗藥物是否真實有效。無論是何種藥,如果其安全性沒有經過驗證就被廣泛使用,那后果不堪設想。2003年SARS 爆發(fā)時掀起了一股疫苗研發(fā)的高潮，但在疫情結束后，對 SARS 疫苗的研究也隨之進入低潮。未來，有必要研發(fā)出針對不同冠狀病毒的單一或混合的通用疫苗，或者建立一種研發(fā)和生產平臺，可以在病毒確認后迅速大量生產針對性的疫苗。疫苗的研發(fā)，也許價值不在當下，但是，對于今后可能出現的類似疾病會提供更多的技術參考，幫助人類更好的對抗未知病毒。
|
