偏頭痛是一種臨床常見、反復發(fā)作的原發(fā)性神經(jīng)血管性疾病, 為最致殘的慢性疾病之一, 嚴重程度等同于癡呆、四肢癱瘓和嚴重精神病, 但其發(fā)病機制不明。1998年Del Sette等[1]發(fā)現(xiàn)41%先兆性偏頭痛 (migraine with aura, MA) 及16%對照組患者存在右向左分流 (right to left shunt, RLS) 的卵圓孔未閉 (patent foramen ovale, PFO) , 提出了偏頭痛與PFO相關的觀點。

隨著對PFO研究的不斷深入, 越來越多的研究表明偏頭痛與PFO之間存在密切聯(lián)系。國外報道偏頭痛合并PFO的發(fā)生率為30%～40%, MA患者這一比例更是高達48%～70%[2,3]。

自2000年Wilmshurst等[4]在封堵PFO預防減壓病/卒中時, 偶然發(fā)現(xiàn)可以減輕偏頭痛癥狀或減少發(fā)作以來, 對經(jīng)導管封堵PFO治療偏頭痛進行了大量研究。因此, 經(jīng)導管封堵PFO可作為治療偏頭痛的手段之一, 但臨床療效尚存一定爭議。

本研究回顧性分析偏頭痛合并PFO患者行經(jīng)導管封堵術后偏頭痛的緩解程度, 以評估經(jīng)導管封堵PFO治療偏頭痛的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年7月至2017年8月在***總醫(yī)院先心病內(nèi)科住院并行經(jīng)導管封堵PFO的46例偏頭痛患者。納入標準: (1) 年齡>18歲; (2) 頭痛癥狀符合2013年修訂的國際頭痛學會提出的第三版偏頭痛診斷標準 (ICHD-ⅢR1) [5], 可分為MA與無先兆偏頭痛 (migraine without aura, MO) ; (3) 頭痛癥狀反復發(fā)作未發(fā)現(xiàn)明確病因或藥物治療效果不佳; (4) 經(jīng)胸超聲心動圖 (transthoracic e c h o c a r d i o g r a p h y, T T E) /經(jīng)食管超聲心動圖 (transesophageal echocardiography, TEE) 檢查確診PFO; (5) 右心聲學造影陽性, 可見中量以上RLS; (6) 成功行經(jīng)導管封堵PFO; (7) 顱腦CT或頭磁共振檢查未見與頭痛相關器質性病變。

1.2 檢查方法

所有患者術前均行TTE聯(lián)合右心聲學造影檢查, 必要時行TEE檢查明確PFO。采用飛利浦IE 33超聲心動圖診斷儀, 經(jīng)胸探頭頻率2～4 MHz, 經(jīng)食管探頭頻率4～7 MHz。操作者為經(jīng)過專門訓練的超聲心動圖醫(yī)師。常規(guī)多切面探查, 觀察心臟的大小、結構及功能, 排除明顯心臟異常。右心聲學造影檢查時TTE選擇心尖四腔切面, 經(jīng)左側肘正中靜脈彈丸式注射激活鹽水 (8 ml生理鹽水+1 ml空氣+1 ml回抽血液) , 當微泡進入右心時快速放松呼氣 (Valsalva動作) , 觀察左心微泡顯影情況。右心聲學造影診斷PFO的征象:右心房顯影后有“短暫”氣泡進入左心房, (1) 少量分流, 微氣泡1～10個/幀; (2) 中量分流, 微氣泡11～30個/幀; (3) 大量分流, 微氣泡大于30個/幀。顯影時間在3～5個心動周期內(nèi), RLS多來源于PFO, 超過5個心動周期多考慮為肺動靜脈畸形通道[6]。

1.3 偏頭痛的評估

術前及術后進行頭痛發(fā)作頻率問卷、頭痛影響測驗-6 (headache impact test-6, HIT-6) 、偏頭痛殘疾程度評估問卷 (the migraine disability assessment questionnaire, MIDAS) 、視覺模擬疼痛評分 (visual analogue scale/score, VAS) 以評估癥狀的程度及緩解效果。HIT-6評分由6個問題組成, 分別覆蓋疼痛、社會角色功能、認知功能、心理異常及活力等方面, 將頭痛分為4個等級 (范圍36～78分) :無或輕度影響 (36～49分) 、中度影響 (50～55分) 、顯著影響 (56～59分) 和嚴重影響 (60～78分) [7]。

MIDAS評分將因頭痛而導致的工作、學習及社會活動這三類活動效率下降一半以上的天數(shù)累計起來計算分值, 并根據(jù)分數(shù)高低將頭痛的嚴重程度分為4級:輕微失能 (0～5分) 、輕度失能 (6～10分) 、中度失能 (11～20分) 和重度失能 (≥21分) [7]。根據(jù)VAS疼痛分值將頭痛分為輕度疼痛 (≤3.5分) 、中度疼痛 (3.5～6.5分) 以及重度疼痛 (>6.5分) [7]。根據(jù)術后每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)變化, 將頭痛緩解程度分為完全緩解 (無頭痛發(fā)作) 、顯著緩解 (發(fā)作天數(shù)減少50%以上) 、緩解 (發(fā)作天數(shù)減少<50%) 以及無效 (發(fā)作天數(shù)無變化) 。

1.4 經(jīng)導管封堵術 (圖1)

患者術前簽署知情同意書, 均采用美國AGA公司生產(chǎn)的PFO封堵器進行封堵, 共有四種型號, 分別為18/18 mm、25/18 mm、30/30 mm、35/25 mm。常規(guī)消毒、局部麻醉后穿刺右股靜脈, 送入動脈鞘管, 常規(guī)行右心導管檢查后將端孔導管通過PFO經(jīng)左心房送至左肺上靜脈, 導入0.035 in (1 in=2.54 cm) 260 cm長加硬鋼絲, 送入輸送鞘管, 選擇合適的PFO封堵器并安裝至輸送桿上, 在X線監(jiān)測下將封堵器沿輸送鞘管送至左心房, 依次釋放左心房盤面、腰部及右心房盤面, 透視下觀察封堵器形狀及位置均良好, 超聲心動圖證實封堵效果滿意 (原異常分流消失, 二、三尖瓣未受累等) , 心電圖監(jiān)測無傳導阻滯, 釋放封堵器。封堵器選擇主要綜合PFO大小、菲薄卵圓窩長度及與毗鄰結構等因素, 使封堵器盡可能完全覆蓋在卵圓窩且對毗鄰結構未造成影響。若同時存在房間隔膨出瘤, 則根據(jù)膨出瘤基底部大小及房間隔長度考慮, 選用盡可能將膨出瘤完全覆蓋的型號。

1.5 術后用藥及隨訪

術后48 h內(nèi)給予低分子肝素抗凝, 100 U/ (kg·12 h) , 皮下注射;術后口服阿司匹林 (100 mg, 每日1次) +氯吡格雷 (75 mg、每日1次) , 3個月后改阿司匹林為3～5 mg/ (kg·d) 、每日1次, 口服3個月。術后24 h, 1、3、6個月復查超聲心動圖及心電圖, 在6個月時加做右心聲學造影 (圖2) 及偏頭痛評估問卷。12個月時進行電話隨訪, 記錄頭痛發(fā)作頻率、HIT-6評分、MIDAS評分、VAS評分。

1.6 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進行處理。正態(tài)分布計量資料用表示, 術前、術后比較采用配對樣本t檢驗;偏態(tài)分布計量資料用M (Q1, Q3) 表示;計數(shù)及等級資料以率或構成比表示, 術前、術后比較采用卡方檢驗。采用雙側檢驗, 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料情況分析

46例患者中男性18例 (39.1%) , 年齡42.5 (24.0, 60.0) 歲, 體重指數(shù)為24 (17, 31) kg/cm2, 偏頭痛病程10 (2, 40) 年, 偏頭痛發(fā)作頻率為 (8.2±4.4) 次/月, MA 8例 (17.4%) , MO 38例 (82.6%) 。46例患者中4例 (8.7%) 合并陳舊性腦梗死, 1例 (2.2%) 出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作, 6例 (13.0%) 合并房間隔膨出瘤, 5例 (10.9%) 可見歐式瓣/希阿里氏網(wǎng)。

入院前2例腦梗死患者長期應用阿司匹林等抗血小板藥物, 仍反復有偏頭痛發(fā)作。TTE/TEE測量PFO最大直徑 (1.9±1.0) mm, 術前右心聲學造影示10例 (43.5%) 為中量RLS, 36例 (56.5%) 為大量RLS。術前HIT-6評分為 (66.1±5.9) 分, 5例 (10.9%) 為中度影響, 1例 (2.1%) 為顯著影響, 40例 (87.0%) 為嚴重影響;術前MIDAS評分為 (15.5±10.2) 分, 11例 (23.9%) 為輕微失能, 9例 (20.0%) 為輕度失能, 10例 (21.7%) 為中度失能, 16例 (34.8%) 為重度失能;術前VAS評分為 (7.0±1.4) 分, 20例 (43.5%) 為中度疼痛, 26例 (56.5%) 為重度疼痛。

2.2 患者手術安全性情況

46例患者均成功行經(jīng)導管封堵PFO, 應用封堵器類型分別為18/18 mm 4例 (8.7%) , 25/18 mm 31例 (67.4%) , 30/30 mm 5例 (10.9%) , 35/25 mm 6例 (13.0%) 。除術中有一過性房性早搏、房性心動過速、置入封堵器后早期引起的胸悶、心慌等不適外, 圍術期及術后12個月隨訪期均未出現(xiàn)血栓/空氣栓塞、穿刺部位血腫、股動靜脈瘺、心臟壓塞、封堵器移位及脫落、心律失常等并發(fā)癥。

2.3 手術前后偏頭痛的比較

PFO封堵術后6個月、12個月后患者偏頭痛發(fā)作頻率[ (2.7±2.3) 次/月、 (2.1±2.4) 次/月]、HIT-6評分[ (44.0±6.7) 分、 (42.7±7.2) 分]、MIDAS評分[ (5.5±4.5) 分、 (4.6±5.0) 分]、VAS評分[ (2.1±2.1) 分、 (1.9±2.1) 分], 與基線水平比較, 差異均有統(tǒng)計學意義 (均P<0.05, 表1) 。術后6個月復查右心聲學造影僅3例仍有少量RLS。經(jīng)導管封堵PFO術后12個月患者偏頭痛緩解程度分別為:20例 (43.5%) 完全緩解 (MA 4例, MO 16例) , 17例 (37.0%) 顯著緩解 (MA 2例, MO 15例) , 5例 (10.9%) 緩解 (MA 1例, MO 4例) , 4例 (8.7%) 無效 (MA 1例, MO 3例) , 總體緩解率為91.4%, MA 7例 (87.5%) , MO 35例 (92.1%, 35/38) , MA與MO患者比較差異無統(tǒng)計學意義 (P=0.879) 。

3 討論

偏頭痛是一種以反復發(fā)作的單側搏動性頭痛為特點的常見慢性疾病。然而, 偏頭痛的發(fā)病機制復雜, 尚無一種學說可以完全解釋偏頭痛的發(fā)病原因。近年來有研究顯示偏頭痛患者心內(nèi)RLS的患病率顯著高于正常人群, PFO可作為通過化學觸發(fā)物質與易感人群神經(jīng)受體相互作用的通道[2,8]。

有人推測PFO導致偏頭痛的機制為[6]: (1) 靜脈微血栓矛盾栓塞; (2) 化學物質如5-羥色胺等未經(jīng)肺循環(huán)清除。這些微血栓或化學物質可導致短暫神經(jīng)功能障礙, 從而出現(xiàn)偏頭痛的臨床表現(xiàn)。多項研究顯示, 部分PFO伴偏頭痛患者經(jīng)導管封堵PFO后, 可使偏頭痛發(fā)作頻率完全或顯著減少[9,10,11,12]。本研究中總體緩解率達91.4%, 證實選擇合適的患者行經(jīng)導管封堵PFO能使偏頭痛治療更為有效。

偏頭痛常常給患者的日常生活帶來嚴重影響, 評估其嚴重程度有助于全面了解疾病對患者生理、心理和社會生活等方面的影響, 也有助于選擇治療方式以及后期隨訪評估。目前常用的偏頭痛評估工具包括VAS評分、HIT-6評分及MIDAS評分, 分別從頭痛程度、失能程度評估偏頭痛對患者的影響。

本研究中87.0%患者偏頭痛評估為重度疼痛, 嚴重影響工作、生活質量, 入選的PFO合并嚴重偏頭痛患者均通過右心聲學造影證實存在中量以上RLS, 均成功接受經(jīng)導管封堵PFO, 除術中有一過性房性早搏、房性心動過速、置入封堵器后早期引起胸悶、心慌等不適外, 圍術期及術后隨訪期間均未見心臟壓塞、封堵器移位/脫落、惡性心律失常、血栓栓塞等并發(fā)癥發(fā)生, 安全性較高。

從療效方面來看, 與治療前相比, 經(jīng)導管封堵PFO術后所有患者的偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間及頭痛程度 (HIT-6評分、MIDAS評分、VAS評分) 均顯著改善, 提示經(jīng)導管封堵PFO也許可有效緩解偏頭痛患者的頭痛癥狀。

研究報道經(jīng)導管封堵PFO治療偏頭痛療效差別較大, MA 28.6%～92.3%可治愈, 4.17%～64.3%改善;MO 13.6%～82.9%治愈, 0～68.2%改善[13,14,15]。本研究經(jīng)導管封堵PFO術后12個月患者偏頭痛總體緩解率為91.4%, MA 87.5%, MO 89.5%;其中43.5%完全緩解, 37.0%顯著緩解, 10.9%緩解, 8.7%無效。

分析本研究偏頭痛緩解率高的原因有: 

(1) PFO合并RLS是其重要的病理基礎, 偏頭痛與RLS分流量大小顯著相關, 尤其是大量RLS對偏頭痛的發(fā)生具有重要意義。本研究選取均為右心聲學造影提示靜息狀態(tài)或Valsalva動作后伴有中量以上RLS患者, 絕大部分為大量RLS (36例, 78.3%) , 可能這些患者在日常生活中更易發(fā)生偏頭痛, 因而經(jīng)導管封堵PFO后治療偏頭痛療效更明顯。 

(2) 封堵器的機械作用以及封堵器的內(nèi)皮化最終會完全閉合房間異常通道。一般置入后2～3個月可完全內(nèi)皮化, 理論上經(jīng)導管封堵術后時間越長, 封堵器內(nèi)皮化程度越好。然而, 內(nèi)皮化過程還與所選封堵器大小及貼合程度有關。封堵器選擇過大時封堵器不能完全復形達到有效貼合, 影響內(nèi)皮化進程, 容易出現(xiàn)封堵器內(nèi)殘余分流, 當然, 這些都需要高超的超聲心動圖技術的支持以及對PFO解剖結構特征的充分評估。

本中心長期從事先天性心臟病的介入治療, 對于封堵器的選擇以及置入過程均有著豐富的經(jīng)驗, 所選封堵器型號及置入后兩側傘盤貼合程度更高, 術后6個月右心聲學造影僅3例患者有少量RLS。因此, 封堵器表面內(nèi)皮化程度越好, 偏頭痛癥狀改善越明顯。本研究應用封堵器均為Amplatzer PFO專用封堵器, 封堵器選擇方法包括: (1) 為防止封堵器選擇過大, 影響封堵效果, 解剖結構簡單的PFO占介入治療45%, 因此67.4%PFO患者選擇25/18 mm中等大小封堵器;若牽拉試驗時很容易將左心房傘拉入右心房, 則需更換更大型號。(2) 具備以下特征的PFO患者則直接選擇35/25 mm封堵器, 包括長隧道型PFO、繼發(fā)房間隔特別肥厚、粗大的主動脈根部凸出并緊靠PFO、巨大房間隔膨出瘤可能發(fā)生血栓栓塞時[6]。 (3) 對于巨大PFO, 可嘗試選擇房間隔缺損封堵器。無論何種類型封堵器, 都需要特別關注左、右傘盤對主動脈以及房室瓣的距離, 防止發(fā)生主動脈及瓣膜的磨蝕。(3) 對于經(jīng)導管封堵PFO患者術后常規(guī)服用氯吡格雷和阿司匹林, 這些藥物的應用也可能對偏頭痛發(fā)作有一定的預防及治療作用, 進一步增加經(jīng)導管封堵PFO術后偏頭痛的緩解率, 對日常生活的影響程度明顯降低。有研究表明, 阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療房間隔缺損封堵術后頭痛患者, 可以使頭痛發(fā)作頻率減少50%以上, 也可以使術后偏頭痛發(fā)生率減少[16]。而Saver等[17]總結25項臨床研究, 其中11項研究支持抗血小板藥物可以預防和減少術后偏頭痛的發(fā)作, 由于偏頭痛患者PFO導致的腦動脈血管活性物質沉積現(xiàn)象可以通過經(jīng)導管封堵PFO來進行控制, 但已發(fā)生的對腦動脈的影響并未消除, 進行手術治療的同時, 給予藥物治療仍是十分必要的。 (4) 入選患者絕大多數(shù)為重度偏頭痛, 嚴重影響學習、工作和生活質量。本研究HIT-6評分87.0%為嚴重影響, MIDAS評分56.5%為中重度失能, VAS評分均為中重度疼痛。本研究患者中高達56.5%為重度疼痛, 而且絕大部分 (78.3%) 為大量RLS, 因此, PFO封堵術后偏頭痛部分或者完全緩解率較高。

雖然基于RESPECT研究[18]中經(jīng)導管封堵PFO在預防再發(fā)卒中方面明顯獲益, 美國藥品食品監(jiān)督管理局已于2016年10月批準Amplatzer PFO封堵器可用于降低PFO復發(fā)性卒中風險, 但是近年來關于經(jīng)導管封堵PFO治療偏頭痛的三項多中心、隨機對照試驗——STARFlex封堵器介入治療偏頭痛的MIST研究[9]、先兆偏頭痛患者經(jīng)皮卵圓孔封堵術的PRIMA研究[10]以及評估經(jīng)導管封堵PFO對合并偏頭痛和PFO患者頭痛發(fā)生率作用的前瞻性隨機對照研究 (PREMIUM研究) [11]均未得到一致的陽性結果。因此, 指南中尚未推薦經(jīng)導管封堵PFO作為偏頭痛的常規(guī)治療方法。

盡管如此, 根據(jù)本中心的經(jīng)驗, 對于頻繁發(fā)作、嚴重影響生活的頑固性偏頭痛, 對患者仔細評估后, 短期藥物治療聯(lián)合經(jīng)導管封堵PFO可作為治療方案的選擇之一。嚴格把握經(jīng)導管封堵PFO適應證, 遵守介入手術規(guī)范, 則通過經(jīng)導管封堵PFO治療偏頭痛的方法安全、有效。但是, 本研究也存在一些不足:觀察例數(shù)較少, 缺乏隨機性和對照組, 且回顧性研究存在回憶偏倚。因偏頭痛發(fā)生機制復雜, PFO與偏頭痛的關系以及封堵的療效仍需要進行更為嚴謹?shù)拇髽颖倦S機對照研究, 為經(jīng)導管封堵PFO治療偏頭痛提供更為有利的循證醫(yī)學證據(jù)。

參考文獻

[1]Del Sette M, Angeli S, Leandri M, et al.Migraine with aura and right-to-left shunt on transcranial Doppler:a case-control study.Cerebrovasc Dis, 1998, 8 (6) :327-330.

[2]李蒙, 何秋.偏頭痛與心臟右向左分流關系的臨床研究進展.中風與神經(jīng)疾病雜志, 2017, 34 (9) :859-861

[3]王思博, 劉亢丁, 楊弋, 等.中國偏頭痛患者右向左分流陽性率及分流類型--一項全國多中心研究.中國卒中雜志, 2018, 13 (3) :251-256.

[4]Wilmshurst PT, Nightingale S, Walsh KP, et al.Eff ect on migraine of closure of cardiac right-to-left shunts to prevent recurrence of decompression illness or stroke or for haemodynamic reasons.Lancet, 2000, 356 (9242) :1648-1651.

[5]Headache Classifi fi cation Committee of the International Headache Society (IHS) .The international classifification of headache disorders, 3rd edition (beta version) .Cephalalgia, 2013, 33 (9) :629-808.

[6]中華醫(yī)學會心血管內(nèi)科分會, 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會.卵圓孔未閉預防性封堵術中國專家共識.中國循環(huán)雜志, 2017, 32 (3) :209-214.

[7]周志彬, 于生元.偏頭痛相關評價工具.中國疼痛醫(yī)學雜志, 2015, 21 (4) :241-244.

[8]張宏偉, 沈群山.偏頭痛伴卵圓孔未閉患者介入封堵療效觀察.中國介入心臟病學雜志, 2018, 26 (11) :627-631.

[9]Dowson A, Mullen MJ, Peatfi eld R, et al.Migraine intervention with STARFlex technology (MIST) trial:a prospective, multicenter, double-blind, sham-controlled trial to evaluate the eff ectiveness of patent foramen ovale closure with STARFlex septal repair implant to resolve refractory migraine headache.Circulation, 2008, 117 (11) :1397-1404.

[10]Mattle HP, Evers S, Hildick-Smith D, et al.Percutaneous closure of patent foramen ovale in migraine with aura, a randomized controlled trial.Eur Heart J, 2016, 37 (26) :2029-2036.

[11]Tobis JM, Charles A, Silberstein SD, et al.Percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with migraine:The PREMIUM Trial.J Am Coll Cardiol, 2017, 70 (22) :2766-2774.

[12]程錦浩, 朱鮮陽, 王琦光, 等.卵圓孔未閉封堵術治療偏頭痛的臨床療效觀察.心臟雜志, 2016, 28 (3) :326-329.

[13]Kheiri B, Abdalla A, Osman M, et al.Percutaneous closure of patent f oramen ovale in migraine:A meta-analysis of randomized clinical trials.JACC Cardiovasc Interv, 2018, 11 (8) :816-818.

[14] 李曉晴, 馬聞建, 袁鵬, 等.伴卵圓孔未閉的偏頭痛患者經(jīng)導管封堵術治療的臨床資料.中華神經(jīng)科雜志, 2018, 51 (1) :45-48.

[15]Tobis J.Management of patients with refractory migraine and PFO:Is MIST relevant?Catheter Cardiovasc Interv, 2008, 72 (1) :60-64.

[16]Lipton RB, Goldstein J, Baggish JS, et al.Aspirin is effi cacious for treatment of acute migraine.Headache, 2005, 45 (4) :283-292.

[17]Saver JL, Carroll JD, Thaler DE, et al.Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after troke.N Engl JMed, 2017, 377 (11) :1022-1032.

[18]Carrol JD, Saver JL, Thaler DE, et al.Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke.N Engl JMed, 2013, 368 (12) :1092-1100.

文獻出處：肖家旺,王琦光,庚靖松,張端珍,張坡,陳火元,孟立立,朱鮮陽.經(jīng)導管封堵卵圓孔未閉治療偏頭痛的安全性與有效性分析[J].中國介入心臟病學雜志,2019,27(06):303-308.