患者男性，26歲，因智力減退、小便失禁3個(gè)月、視力下降1個(gè)月，伴雙下肢麻木、無(wú)力20d，于2014年12月8日入院。

患者3個(gè)月前夜間突發(fā)反應(yīng)遲鈍、問(wèn)話不答，伴小便失禁、頭暈、惡心。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭部MRI檢查顯示腦萎縮；腦電圖呈輕度異常，診斷為“抑郁癥”、“病毒性腦炎”，予抗抑郁藥(具體方案不詳)和地塞米松20mg/d靜脈滴注，治療1周，癥狀仍逐漸加重。

1個(gè)月前出現(xiàn)視力下降、不能辨字伴反復(fù)嘔吐。20d前出現(xiàn)雙下肢麻木、無(wú)力，排尿困難、尿頻、尿急，但智能較前明顯好轉(zhuǎn)。遂至我院就診，門診以“視神經(jīng)脊髓炎”收入院。

患者自發(fā)病以來(lái)，精神差、食欲下降、睡眠尚可、大便正常、體重?zé)o明顯變化。既往史、個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。

體格檢查：患者體溫36.3℃，心率92次/min，呼吸18次/min，血壓113/71mmHg。神志清楚，語(yǔ)言流利，對(duì)答切題，時(shí)間和地點(diǎn)定向力稍差，視力可數(shù)指但不能辨字，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約4mm，對(duì)光反射靈敏，視野粗測(cè)無(wú)缺損；右耳聽(tīng)力差，氣導(dǎo)信號(hào)大于骨導(dǎo)；雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢近端2級(jí)、遠(yuǎn)端0級(jí)，肌張力均正常；雙上肢腱反射引出、雙下肢消失，左側(cè)掌頜反射陽(yáng)性，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。雙側(cè)踝關(guān)節(jié)輕度凹陷性水腫。T₁₀水平以下深淺感覺(jué)和皮質(zhì)覺(jué)均減退。跟-膝-脛試驗(yàn)、Romberg征、步態(tài)姿勢(shì)檢查不配合。

診斷與治療：經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查血尿便常規(guī)均未見(jiàn)明顯異常，血清乳酸脫氫酶(LDH)43U/L(0~250U/L)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平130U/L(10~60U/L)，血糖7.90mmol/L(3.90~6.10mmol/L)，超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)3.68mg/L(0~3mg/L)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)25mm/h(0~15mm/h)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)56U/L(9~50U/L)，肌酐(Cr)44μmol/L(59~104μmol/L)，肌酸激酶(CK)為312U/L(24~195U/L)。血漿乳酸為3.68mmol/L(0.40~2.00mmol/L)，血漿氨為47.60μmol/L(11~32μmol/L)，維生素B₁₂為341pg/ml(180~914pg/ml)，葉酸為25.20ng/ml(>4ng/ml)，血清同型半胱氨酸(Hcy)228μmol/L(<15μmol/L)。免疫學(xué)指標(biāo)血清免疫固定電泳(IFE)、可提取性核抗原(ENA)、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、自身免疫性抗體均呈陰性。血清水通道蛋白4(AQP4)、視神經(jīng)脊髓炎特異性自身抗體NMO-IgG、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體GM1、電壓門控性鉀離子通道(VGKC)抗體和寡克隆區(qū)帶(OB)均呈陰性。

腦脊液檢查AQP4、NMO-IgG、GM1和VGKC抗體均呈陰性，寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性；細(xì)胞總數(shù)3×10⁶/L，蛋白定量0.48g/L(0.15~0.45g/L)、葡萄糖水平2.90mmol/L(2.80~4.50mmol/L)、氯化物水平122mmol/L(120~132mmol/L)；細(xì)胞學(xué)無(wú)明顯異常；髓鞘堿性蛋白(MBP)0.72nmol/L(<0.55nmol/L)；細(xì)菌和真菌涂片、抗酸染色陰性。

尿液有機(jī)酸檢查：甲基丙二酸0.40μmol/L(基準(zhǔn)值0.001μmol/L)、甲基檸檬酸0.23μmol/L(基準(zhǔn)值0.028μmol/L)、丙酮酸為0.15μmol/L(基準(zhǔn)值0.001μmol/L)；血液有機(jī)酸檢查同型半胱氨酸為30.79μmol/L[5~20μmol/L]、丙酰肉堿9.61μmol/L(0~3.58μmol/L)。

頭部MRI顯示：腦萎縮(圖1)。

頸胸椎MRI顯示：C_3~7和T_1~12水平髓內(nèi)異常信號(hào)(圖2)。

腦電圖：呈中度異常。

肌電圖：呈四肢周圍神經(jīng)源性損害。

腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)顯示：雙側(cè)中樞性損害。視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)呈雙側(cè)視覺(jué)通路損害。雙下肢交感皮膚反應(yīng)(SSR)異常。

B超顯示膀胱殘留尿量增多。眼科檢查雙眼神經(jīng)纖維層發(fā)薄，雙眼未見(jiàn)明顯色素改變。口腔科會(huì)診不能診斷為干燥綜合征(SS)。

2014年12月16日予葉酸5mg(3次/d×13d)口服、甲鈷胺1mg(1次/d×4d)或0.50mg(1次/d×8d)肌肉注射、腺苷鈷胺0.50mg(1次/d×8d)肌肉注射、左卡尼汀1g(3次/d×8d)口服，雙下肢癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，住院16d，出院時(shí)視力無(wú)明顯恢復(fù)，右下肢肌力4級(jí)、左下肢4^-級(jí)，目前仍在恢復(fù)中，右側(cè)感覺(jué)平面在T₁₂~L₁水平、左側(cè)降至L₃水平，雙下肢無(wú)水腫。

復(fù)查頭部和頸胸椎MRI顯示腦萎縮；C_3~7水平髓內(nèi)異常信號(hào)范圍較前擴(kuò)大(圖3a)，增強(qiáng)掃描略見(jiàn)斑片狀強(qiáng)化；T_1~12水平髓內(nèi)異常信號(hào)范圍基本同前(圖3b)。血清同型半胱氨酸74.40μmol/L。

1個(gè)月后隨訪，患者可獨(dú)立行走，無(wú)大小便障礙。

基因檢測(cè)顯示：MMAB；NM_052845；c.542C>T；p.Ala181Val；CDS7；Het；錯(cuò)義突變，未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)致病性的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，臨床意義未明。

圖1：入院時(shí)頭部橫斷面T1WI顯示雙側(cè)側(cè)裂和額顳島葉腦溝增寬(箭頭所示)

圖2：入院時(shí)脊椎MRI檢查所見(jiàn)2a矢狀位T2WI顯示C3~7水平髓內(nèi)異常高信號(hào)(箭頭所示)2b矢狀位T2WI顯示T1~12

圖3：復(fù)查脊椎MRI所見(jiàn)3a矢狀位T2WI顯示C3~7水平髓內(nèi)異常高信號(hào)范圍較前增大(箭頭所示)3b矢狀位T2WI顯示T1~12水平髓內(nèi)異常高信號(hào)(箭頭所示)

甲基丙二酸血癥(MMA)伴高同型半胱氨酸血癥多見(jiàn)于胎兒或嬰兒，多系統(tǒng)受累，病情較重；成人發(fā)病者罕見(jiàn)，癥狀多變，易誤診。該例患者甲基丙二酸血癥診斷明確，為先天性有機(jī)酸代謝異常中最常見(jiàn)類型，是多種原因致體內(nèi)甲基丙二酸蓄積的總稱。

根據(jù)患者對(duì)維生素B₁₂的治療反應(yīng)，臨床可以分為維生素B₁₂反應(yīng)型和不反應(yīng)型。反應(yīng)型多為輔酶合成缺陷，包括CblA型、CblC型、CblD型、CblF型和約半數(shù)CblB型；不反應(yīng)型多為mut基因缺陷。除上述遺傳缺陷外，轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸疾病與肝膽疾病、長(zhǎng)期素食、特殊藥物治療均可導(dǎo)致維生素B₁₂缺乏，引起甲基丙二酸血癥。

該例患者為晚發(fā)型甲基丙二酸血癥，成年起病，亞急性病程，突出表現(xiàn)為視神經(jīng)和脊髓受累，出現(xiàn)短暫性認(rèn)知功能障礙和精神異常；血清和腦脊液AQP4陰性，腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)及感染和免疫學(xué)指標(biāo)均無(wú)特殊。

有機(jī)酸篩查甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平明顯升高。二者升高可累及大腦皮質(zhì)、脊髓、視神經(jīng)和周圍神經(jīng)。病程初期表現(xiàn)為頭暈、智力下降，伴小便失禁，頭部MRI顯示腦萎縮，可能是甲基丙二酸血癥和高同型半胱氨酸血癥的神經(jīng)系統(tǒng)毒性所致，同時(shí)甲硫氨酸缺乏可能導(dǎo)致核酸合成障礙；小便失禁考慮脊髓受累可能。病程中出現(xiàn)行走困難和視物模糊逐漸加重，病變部位累及視神經(jīng)和脊髓，類似視神經(jīng)脊髓炎發(fā)病。

(1)首先考慮視神經(jīng)脊髓炎，不支持點(diǎn)為認(rèn)知功能障礙和精神異常較少見(jiàn)于視神經(jīng)脊髓炎病程中，血清和腦脊液AQP4均呈陰性，而且輕度腦萎縮也無(wú)法用該病解釋。

(2)急性播散性腦脊髓炎(ADEM)，多呈急性起病，常發(fā)生于感染、出疹、疫苗接種后，臨床可表現(xiàn)為大腦彌漫性損害癥狀如意識(shí)障礙、精神異常、癲發(fā)作等，也有局灶性損害表現(xiàn)，以偏癱、偏盲、視力障礙和共濟(jì)失調(diào)多見(jiàn)，少數(shù)累及腦膜，有腦膜刺激征、嘔吐等癥狀；累及錐體外系、脊髓等亦可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，但該例患者病程演變不符，影像學(xué)檢查未見(jiàn)顱內(nèi)病灶。

(3)既往診斷為“病毒性腦炎”和“抑郁癥”，激素沖擊治療無(wú)效，病情加重至視力僅可數(shù)指和下肢麻木、無(wú)力。

(4)自身免疫性疾病，如白塞病(BD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征等均可累及視神經(jīng)和脊髓，但該例患者缺乏自身免疫性疾病的其他表現(xiàn)，免疫學(xué)指標(biāo)均呈陰性，亦為不支持點(diǎn)。

基于上述諸多不支持點(diǎn)，需考慮臨床少見(jiàn)疾病，尤其該例患者為青年，病程中智能改變呈波動(dòng)性，血清同型半胱氨酸水平明顯升高，此時(shí)診斷方向宜調(diào)整為遺傳代謝性疾病。有機(jī)酸篩查提示甲基丙二酸和同型半胱氨水平明顯升高，理論上可導(dǎo)致視神經(jīng)和脊髓長(zhǎng)節(jié)段受累；也可解釋下肢腱反射消失和肌電圖提示的周圍神經(jīng)受累，二者均升高多為共同代謝通路受損所致，國(guó)人多為MMACHC基因?qū)е翪blC缺乏，進(jìn)而影響甲鈷胺和腺苷鈷胺形成，而二者為甲基丙二酸和同型半胱氨酸代謝反應(yīng)的輔酶。該例患者基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)已知或疑似致病性突變，但不能排除鈷胺素代謝共同通路受損所致的可能性；疾病分型診斷依靠基因檢測(cè)，現(xiàn)考慮該例患者分型未明。

因此，如果青年或成年人出現(xiàn)無(wú)法解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是認(rèn)知功能障礙、精神異常和周圍神經(jīng)癥狀，治療無(wú)效甚至加重時(shí)，應(yīng)將甲基丙二酸血癥列為鑒別診斷。篩查尿液甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，是鑒別甲基丙二酸血癥的重要步驟。明確診斷和分型應(yīng)依靠基因檢測(cè)。但在實(shí)際工作中，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)即可診斷甲基丙二酸血癥，推薦羥鈷胺、甲鈷胺、腺苷鈷胺、甜菜堿和葉酸聯(lián)合治療，可加用左旋肉堿。上述治療措施均對(duì)晚發(fā)型和維生素B₁₂反應(yīng)型甲基丙二酸血癥患者有一定程度緩解，但總體預(yù)后不佳。