表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）在不吸煙的亞洲女性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療效果顯著。

EURTAC,WJTOG340，IPASS,NEJ0025等臨床研究已經(jīng)證實(shí)了EGFR-TKI作為一線藥物用于治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，治療效果優(yōu)于化療。EGFR-TKI耐藥問(wèn)題已經(jīng)成為NSCLC靶向治療臨床應(yīng)用的主要瓶頸，T790M突變和MET擴(kuò)增是最常見(jiàn)的兩種獲得性耐藥機(jī)制，PTEN抑癌基因的缺失也是產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī)制之一，耐藥機(jī)制可能是PTEN的低表達(dá)造成Akt的過(guò)度磷酸化，從而活化Akt/PI3K通路，引起耐藥[PMID: 27033066; 26107225]。

PTEN是目前為止發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)突變的抑癌基因之一[PMID:9072974]。PTEN在多種惡性腫瘤中處于低表達(dá)狀態(tài)，其表達(dá)產(chǎn)物在PI3K/Akt信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。吉非替尼治療的NSCLC中PTEN高表達(dá)的患者預(yù)后較好，PTEN的低表達(dá)與吉非替尼獲得性耐藥相關(guān)[PMID: 27333149; 27506936]。EGFR突變的患者若存在PTEN缺失，EGFR-TKI治療效果不佳，可能由于PTEN基因激活下游AKt導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯于G1期，誘發(fā)凋亡[PMID: 26166648]。Akt抑制劑或mTOR抑制劑是PTEN缺失的潛在治療方法。PTEN對(duì)基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞周期進(jìn)程發(fā)揮作用。PTEN缺失的細(xì)胞對(duì)DNA損傷更加敏感，PARP抑制劑可能成為PTEN缺失腫瘤的潛在治療方法。依維莫司是mTOR（PI3K/Akt信號(hào)通路下游的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶）的抑制劑,CFDA已經(jīng)批準(zhǔn)依維莫司上市，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)mTOR抑制劑坦西莫司上市。 

PTEN基因（第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因），定位于人染色體10q23.3,是目前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)200kb,mRNA全長(zhǎng)5.5kb,分子量47KD，由1209個(gè)核苷酸所組成的開(kāi)放閱讀框cDNA序列編碼著含403個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。氨基端磷酸酶結(jié)構(gòu)區(qū)、脂質(zhì)結(jié)合的C2結(jié)構(gòu)區(qū)和由約50個(gè)氨基酸組成的羧基端結(jié)構(gòu)區(qū)共同組成與抗腫瘤作用相關(guān)的PTEN蛋白結(jié)構(gòu)，其中發(fā)揮主要抑癌作用的功能區(qū)是具有絲氨酸/蘇氨酸，絡(luò)氨酸雙特異性磷酸酶活性的氨基端磷酸酶結(jié)構(gòu)區(qū)。

生長(zhǎng)因子與絡(luò)氨酸激酶受體結(jié)合,能夠激活MAPK (RAS- RAF-MEK-ERK)和PI3K (PI3K-AKT-mTOR) 通路。PTEN蛋白含有一個(gè)N末端張力蛋白樣磷酸酶結(jié)構(gòu)域（催化結(jié)構(gòu)域）和一個(gè)結(jié)合細(xì)胞膜磷脂的中心C2結(jié)構(gòu)域。在細(xì)胞膜上，PTEN介導(dǎo)催化了3，4，5-磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）向PIP2轉(zhuǎn)化，通過(guò)PI3K抑制Akt活化，使得細(xì)胞周期停滯于G1期，并誘發(fā)凋亡。PTEN所編碼蛋白通過(guò)特異性地對(duì)細(xì)胞膜的PIP3進(jìn)行去磷酸化來(lái)負(fù)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路。PTEN的變異和低表達(dá)能夠?qū)е翽TEN失活和激活PI3K-AKT通路，從而達(dá)到抑癌目的。

MAPK通路：PTEN基因能對(duì)MAPK通路上游的RSA及ERK活化進(jìn)行抑制，能對(duì)接頭蛋白的磷酸化進(jìn)行抑制，還能對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK/絲裂原激活的蛋白激酶MAPK的信號(hào)途徑給予負(fù)調(diào)節(jié)，通過(guò)抑制有絲分裂信號(hào)向著細(xì)胞核中傳導(dǎo)，從而對(duì)細(xì)胞生產(chǎn)進(jìn)行負(fù)調(diào)控。

PI3K通路：PTEN所編碼蛋白能夠特異性地對(duì)細(xì)胞膜的PIP3進(jìn)行去磷酸化，從而拮抗PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路，其通過(guò)降低PIP3水平使細(xì)胞周期停止在G1期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

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