近期Future Oncology上發(fā)表了阿法替尼真實世界研究GioTag的最終分析。結(jié)果顯示，在攜帶常見獲得性耐藥突變T790M的EGFR Del19/L858R突變非小細胞肺癌患者中，一線（初始）阿法替尼序貫奧希替尼中位總生存期（OS）達到了37.6個月，其中亞裔患者中位總生存期更達44.8個月。那么阿法替尼是不是EGFR突變患者一線治療首選呢？

一 / 阿法替尼序貫奧希替尼，亞裔無化療生存期達37.1 個月 

GioTag是一項真實世界、回顧性、觀察性研究，納入203例二線接受奧希替尼治療的EGFR Del19/L858R突變非小細胞肺癌患者，這些患者全部是一線接受阿法替尼治療，之后耐藥出現(xiàn)T790M突變。

結(jié)果顯示：在納入最終分析的203例患者中，阿法替尼-奧希替尼序貫一線治療的中位OS為37.6個月（90%CI:35.5-41.3）、序貫治療的中位持續(xù)治療時間為27.7個月（90%CI:26.7-29.9），意味著一半的患者持續(xù)靶向治療的時間超過27.7個月，無需化療，高質(zhì)量生活時間較長。

亞組分析顯示，亞裔和Del19突變患者獲益更大，亞裔患者和Del19突變患者的中位OS分別為44.8個月（90%CI:37.0-57.8）和41.6個月（90%CI:36.9-45.0）、中位持續(xù)治療時間分別為37.1個月（90%CI:28.1-40.3）和30.0個月（90%CI:27.6-31.9）。在31例Del19突變的亞洲患者中，中位OS為45.7個月（90%CI:38.2-57.8）、中位持續(xù)治療時間為40.0個月（90%CI:36.4-45.0）。

值得一提的是，在那些因存在預后不佳特征而無法入組前瞻性隨機臨床研究的患者亞組中，臨床療效依然有不錯的療效。在這些亞組中，穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS為31個月（90%CI:19.5-45.0）、年齡≥65歲的患者中位OS為36.9個月（90%CI:33.0-44.8）、ECOG PS≥2（身體狀態(tài)差需臥床）的患者中位OS為32個月（90%CI:24.5-34.5）。這些亞組的中位持續(xù)治療時間分別為22.2個月（90%CI:16.8-29.9）、27.3個月（90%CI:20.4-31.3）和22.2個月（90%CI:16.0-26.5）。

圖一GioTag研究患者特征與主要研究結(jié)果

 二 / 幸運兒的數(shù)據(jù) 

GioTag研究顯示在真實的臨床環(huán)境中，阿法替尼序貫奧希替尼療效顯著，即使在腦轉(zhuǎn)移、年老以及體能狀態(tài)差的患者中依然有很好的獲益。但是我們也要注意，GioTag研究納入的都是比較幸運可以在阿法替尼耐藥后接受奧希替尼治療的患者，而在真實臨床環(huán)境中并不是所有的患者都可以在一線阿法替尼耐藥后接上奧希替尼。

我們知道一、二代EGFR靶向藥耐藥后大約50%的患者會出現(xiàn)T790M突變，但即使在嚴格的FLAURA研究中，總體也只有30%的對照組（一代藥一線治療）患者接受了奧希替尼治療。

圖二FLAURA研究中一線治療耐藥的后續(xù)治療，右邊為對照組，可見只有65%的患者接受后續(xù)治療，而這65%的患者里面只有47%的患者接受了奧希替尼治療。

ESMO 2019年大會報道的一項英、美、德、法的多中心真實世界回顧性研究顯示，總體只有24%的患者接受奧希替尼作為二線或后線治療，一線靶向治療耐藥的患者中只有約31.7%的患者接受奧希替尼治療，而有21%的耐藥患者死亡，沒有機會接受后續(xù)治療，有18%耐藥的患者沒有接受T790M檢測。

圖三 真實世界研究中一線EGFR靶向治療耐藥后患者后續(xù)情況

因此阿法替尼序貫奧希替尼的確有很不錯的療效，但是我們依然無法預先知道哪些患者可以在阿法替尼耐藥后續(xù)上奧希替尼。

 三 / EGFR突變一線治療如何選擇？

EGFR突變患者一線治療是直接三代奧希替尼還是一、二代藥序貫三代藥一直是個沒明確答案的問題。近期Future Oncology上發(fā)表了一項EGFR突變一線靶向治療網(wǎng)絡(luò)薈萃分析的數(shù)據(jù)更新，將新近發(fā)表的總生存期數(shù)據(jù)納入分析。

在阿法替尼、達可替尼、厄洛替尼、厄洛替尼+貝伐珠單抗、吉非替尼、?？颂婺帷W希替尼這七個一線治療方案中，達可替尼的總生存期獲益最有優(yōu)勢，但是達可替尼除了對吉非替尼有明顯優(yōu)勢外，對其他治療方案的優(yōu)勢都沒有統(tǒng)計學意義，就是好得有限。第二強的是奧希替尼，但優(yōu)勢同樣沒有統(tǒng)計學意義。因此就總體人群分析，各個方案總生存期獲益差異不大。

圖四 七大EGFR一線治療方案總生存期相對獲益比較，HR為縱向比較。

如果進行亞組分析，在達可替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、奧希替尼這五個藥物中，達可替尼在L858R突變和亞裔人群中總生存期獲益占優(yōu)，但差異無統(tǒng)計學意義，奧希替尼則在Del19突變和非亞裔人群中總生存期獲益占優(yōu)，但差異同樣無統(tǒng)計學意義。

圖五 五大靶向藥在不同亞組的總生存期獲益比較，HR為縱向比較

通過網(wǎng)絡(luò)薈萃分析我們可以看到即使考慮到種族差異、突變類型，各個EGFR靶向藥一線治療的生存獲益差異并不明顯，因此在臨床上還需要考慮更多的因素，包括患者轉(zhuǎn)移部位，比如是否有腦轉(zhuǎn)移，是否有肝轉(zhuǎn)移，然后要考慮不同靶向藥的不良反應(yīng)譜有所差異，比如二代的阿法替尼、達可替尼皮疹腹瀉都比較厲害，影響生活質(zhì)量，需要根據(jù)患者情況調(diào)整劑量，吉非替尼則會有較多的肝損傷，而奧希替尼則會有一定心臟毒性和血小板減少的問題。當然還要考慮費用問題，醫(yī)保能否報銷。