此次ASCO大會(huì)上，EGFR一線治療涌現(xiàn)更多方案和令人驚喜的數(shù)據(jù)，肺騰也做了相關(guān)報(bào)道和總結(jié)，戳↓

·EGFR突變初始治療如何獲益最大化？單藥？聯(lián)藥？聯(lián)放療？

·PFS延長(zhǎng)7個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低41%！EGFR突變一線治療又增新藥 | 2020 ASCO

除此之外，涌現(xiàn)的第三代EGFR-TKI研究結(jié)果也讓人眼前一亮。包括奧西替尼、lazertinib、Nazartinib、艾氟替尼等多種藥物，囊括一線、腦轉(zhuǎn)移等多個(gè)患者關(guān)注的治療難題，進(jìn)一步拓寬了EGFR治療這條大路，提供了更多樣化的選擇。

EGFR20號(hào)外顯子插入突變的患者，占4%-10%的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者。但該突變堪稱“最難治”的EGFR突變，靶向治療效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。在這樣的背景下，開(kāi)展了這項(xiàng)代號(hào)為ECOG-ACRIN 5162的研究，旨在探索奧希替尼加量（160mg）治療EGFR20號(hào)外顯子插入突變的療效。

研究共納入了21例EGFR 20ins陽(yáng)性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160mg/天進(jìn)行治療。這些患者既往接受過(guò)的中位治療線數(shù)為2。

結(jié)果顯示，奧希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR20號(hào)外顯子插入突變患者中展示了臨床活性。最終確認(rèn)的ORR為24%（4/17），DCR為82%（14/17）。中位PFS為9.6個(gè)月，中位DOR未達(dá)到。

 奧希替尼160mg治療EGFR20號(hào)外顯子插入突變的結(jié)果

奧希替尼加量對(duì)EGFR20號(hào)外顯子插入突變展現(xiàn)了一定的療效。

在OCEAN II期研究中納入了針對(duì)腦轉(zhuǎn)移治療的EGFR突變NSCLC患者，分為T790M隊(duì)列和一線隊(duì)列。兩個(gè)隊(duì)列都按照奧希替尼80mg/天的劑量開(kāi)展治療。本次公布的結(jié)果是T790M這一隊(duì)列的數(shù)據(jù)。

在這40例T790M陽(yáng)性患者中，有20%為有癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果顯示，根據(jù)PAREXEL評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（為評(píng)估腦轉(zhuǎn)移療效的標(biāo)準(zhǔn)，與RECIST相似），顱內(nèi)ORR為66.7%，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)的顱內(nèi)ORR為70%?？傮wORR（RECIST）為40.5%。中位PFS為7.1個(gè)月，中位OS為26.1個(gè)月，顱內(nèi)中位PFS達(dá)到19.8個(gè)月之長(zhǎng)。

奧希替尼入腦能力一直公認(rèn)是比較強(qiáng)的，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)奧希替尼研究展現(xiàn)的療效還是令人驚艷。

 OCEAN研究的結(jié)果

來(lái)自新加坡國(guó)家癌癥中心的Daniel Shao-Weng Tan等人報(bào)告了新型三代EGFR-TKI抑制劑——Nazartinib一線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性，結(jié)果顯示，Nazartinib的中位PFS達(dá)到18個(gè)月，安全性可控。

這項(xiàng)單臂II期臨床研究共納入45例初治IIIB/IV期NSCLC患者，均攜帶EGFR敏感突變，入組患者接受150mg，每日一次的治療劑量，研究允許無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者入組。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)為DCR、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、至緩解出現(xiàn)時(shí)間、PFS、OS及安全性。

結(jié)果顯示，ORR為69%，DCR為91%。中位PFS達(dá)到了18個(gè)月。中位OS仍未達(dá)到，已經(jīng)超過(guò)了33個(gè)月。中位DOR（n=31）為25個(gè)月。1年OS率為90%，2年OS率為65%，33個(gè)月OS率為56%。3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為皮疹（11%）、脂肪酶升高（11%）。

該研究結(jié)果顯示，Nazartinib一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者，包括有腦轉(zhuǎn)移的患者具有良好的前景，安全性可控。

 Nazartinib一線治療的療效

在這次的大會(huì)上，艾氟替尼作為國(guó)產(chǎn)的第三代EGFR-TKI，同樣展現(xiàn)了一定的效果。

公布的這項(xiàng)IIb期多中心單臂研究（ALSC003，NCT03452592）旨在評(píng)估Alflutinib對(duì)EGFR T790M突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。

研究共納入了經(jīng)一代/二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展且T790M陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，每天口服80 mg阿氟替尼。主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括疾病控制率（DCR），反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），總生存期（OS）和安全性。

從2018年6月4日至2018年12月8日，招募了220名患者。結(jié)果顯示，ORR達(dá)到74.1%，DCR為93.6%；中位PFS為9.6個(gè)月。在納入的患者中，其中87例具有可測(cè)量或不可測(cè)量的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，29例患者至少有一個(gè)顱內(nèi)可測(cè)量病灶。這29例患者的顱內(nèi)ORR達(dá)到65.5%，顱內(nèi)DCR為100%，顱內(nèi)中位PFS為11個(gè)月。

209名患者（95.0％）發(fā)生至少一種不良事件，大部分為1級(jí)或2級(jí)且耐受性良好。42（19.1％）位患者發(fā)生了3至5級(jí)AE。尚無(wú)間質(zhì)性肺炎的報(bào)道。

根據(jù)此項(xiàng)研究來(lái)看，艾氟替尼展現(xiàn)了不錯(cuò)的入腦能力，作為國(guó)產(chǎn)新型三代EGFR-TKI治療T790M突變的患者有良好的療效和可接受的不良反應(yīng)。

艾氟替尼治療T790M突變的療效（紅框中）

在一項(xiàng)I/II期研究中，納入了接受過(guò)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的晚期NSCLC的患者。入組條件另要求患者接受腦部MRI檢查，無(wú)癥狀性腦轉(zhuǎn)移的患者才被納入其中。

截至2019年9月30日，共有181名患者在7個(gè)劑量水平上接受了至少一劑Lazertinib 20-320 mg。其中，腦轉(zhuǎn)移完全分析人群共包括64人（女性為56％，中位年齡為63歲，通過(guò)中央測(cè)試為陽(yáng)性的T790M突變?yōu)?6％）；顱內(nèi)疾病控制率（IDCR）為90.6％（58/64; 95％CI 83.5，97.8），未達(dá)到中位IPFS（95％CI 14.0，NR）。在可評(píng)估反應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移人群中，總共納入了22人。OIRR和IDCR分別為54.5％（12/22; 95％CI 33.7，75.4）和90.9％（20/22; 95％CI 78.9，100）。

結(jié)論：與臨床前數(shù)據(jù)一致，拉澤替尼顯示出對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者具有臨床意義的活性。

奧希替尼治療EGFR20插入的肺癌，真是應(yīng)了那句話，沒(méi)有一頓燒烤解決不了的問(wèn)題，如果有，那就兩頓……好吧，用量加倍而有效率升高的原理在哪呢？抗癌藥物研究里一個(gè)核心數(shù)據(jù)，叫做IC50，可以理解為一定濃度的某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%，該濃度稱為50%抑制濃度，即凋亡細(xì)胞與全部細(xì)胞數(shù)之比等于50%時(shí)所對(duì)應(yīng)的濃度，IC50值可以用來(lái)衡量藥物誘導(dǎo)凋亡的能力，即誘導(dǎo)能力越強(qiáng)，該數(shù)值越低，當(dāng)然也可以反向說(shuō)明某種細(xì)胞對(duì)藥物的耐受程度。簡(jiǎn)單點(diǎn)說(shuō)這個(gè)“兩頓燒烤才解決問(wèn)題”，就是某種突變的細(xì)胞對(duì)某個(gè)特定藥物的IC50是固定的，只要吃藥之后局部濃度高于IC50就能有效，類似把COVID-19病毒扔到雙黃連里可能被齁死，但是人體能耐受的藥物劑量相關(guān)副作用是有限的，所以當(dāng)藥物劑量同時(shí)滿足局部濃度大于IC50，副作用又小于耐受極限，那么這個(gè)藥物就成功了。

如果不能做到呢？那就找新藥……在EGFR20插入突變的新藥上市之前，或許奧希替尼的加量用法還可以繼續(xù)當(dāng)備胎。