【原】肺癌丨阿替利珠單抗(T藥)系列研究匯總

e藥安全 2020-12-01

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阿特珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）是一種人源化單克隆抗PD-L1抗體，它能夠抑制PD-L1—PD-1和PD-L1—B7-1信號傳導(dǎo)，并恢復(fù)腫瘤特異性T細胞免疫。小編整理了阿替利珠單抗在非小細胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我們更深入的認識PD-L1抗體—阿特珠單抗。

系列研究概要

非小細胞肺癌

一線治療

單獨免疫治療

1. BIRCH&FIR：兩項II期研究，數(shù)據(jù)亮眼

2. IMpower110：免疫單藥用于PD-L1高表達

免疫+化療

3. IMpower130：獲批非鱗癌一線

4. IMpower132：非鱗癌，改變化療方案，OS不具統(tǒng)計意義

5. IMpower131：鱗癌一線失利

免疫+化療+抗血管

6. IMpower150：“豪華”方案獲批，唯一可用于突變患者的免疫方案

二線治療

7. POPLAR & OAK：一舉拿下適應(yīng)癥，4年OS率翻倍

小細胞肺癌

8. IFCT-1603：二線治療敗北

9. IMpower133：改寫ES-SCLC一線治療歷史

非小細胞肺癌

一線治療

單獨免疫治療

BIRCH&FIR：兩項II期研究

BIRCH研究[1]是為了檢測atezolizumab在晚期非小細胞肺癌各線治療中的療效，納入659名進展期PD-L1至少5%（TC2/3或IC2/3）無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，包括一線（隊列1：n=139）、二線（隊列2：n=268）和三線及以上（隊列3：n=252）。主要終點是ORR、次要終點OS、PFS等。三個隊列的ORR分別是24%，19%和19%。高PD-L1表達（TC3/IC3）的患者ORR分別是32%，25%和30%。一線和二/三線的中位OS分別是20.1個月和14.7個月。

FIR研究[2]是為了觀察atezolizumab在PD-L1選擇性NSCLC患者中的臨床活性和安全性，共納入138例患者，納入條件類似BIRCH研究。研究結(jié)果顯示，一線治療患者（n=31）的ORR是32%，經(jīng)治的無腦轉(zhuǎn)移患者（n=93）ORR是21%，經(jīng)治有腦轉(zhuǎn)移的患者（n=13）ORR是23%。TC3/IC3患者反應(yīng)率更高。

IMpower110研究：免疫單藥用于PD-L1高表達

IMpower110研究[3]，是一項阿替利珠單抗單藥（1200mgq3w）對比鉑類為基礎(chǔ)的化療（非鱗癌培美曲塞+卡鉑/順鉑，鱗癌吉西他濱+卡鉑/順鉑）一線治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC的3期研究。納入了572名TC或IC的PD-L1≥1%（使用SP142）鱗癌及非鱗癌患者，研究主要終點是排除EGFR突變或ALK易位患者，并且根據(jù)PD-L1選擇的人群的總生存期。

研究結(jié)果：PD-L1表達高（TC3/IC3）的患者中，阿替利珠單抗的療效顯著超過化療，中位OS分別是20.2個月 vs 13.1個月（HR 0.59，P=0.01）。PD-L1表達高或中表達患者中，OS未跨過預(yù)設(shè)的α界值（18.2個月 vs 14.9個月，HR 0.72，P=0.04），因此，任何PD-L1表達患者的OS未行正式檢驗。分子標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，血檢腫瘤突變負荷高（TMB，bTMB≥16）的患者具有更好的PFS和OS，分別為6.8 vs 4.4個月， 13.9 vs 8.5個月。安全性方面，3-4級AE發(fā)生率30.1% vs 52.5%。

阿替利珠單抗組和化療組的總生存期

PD-L1表達高的患者的總生存期

2020年5月18日，美國FDA主要基于IMpower110研究批準(zhǔn)阿替利珠單抗單藥一線治療EGFR/ALK陰性、PD-L1高表達（TC≥50%或IC≥10%）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

備注：PD-L1高表達定義為腫瘤細胞PD-L1表達≥50%（TC≥50%）或腫瘤浸潤免疫細胞PD-L1表達≥10%（IC≥10%）。

免疫+化療

IMpower130研究：獲批非鱗癌一線

IMpower130是一項多中心、隨機、開放標(biāo)簽的III期臨床研究[4]，對比免疫聯(lián)合化療（atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇）與單獨化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇）在晚期非鱗NSCLC患者的療效。共納入724名患者，免疫聯(lián)合化療組451例，化療組240例。研究的共同主要終點為EGFR/ALK 野生型患者（n=679）中，研究者評估的PFS和OS；次要終點包括意向性人群（ITT人群）中研究者評估的PFS和OS等。

研究結(jié)果：免疫聯(lián)合化療組對比化療組可以顯著改善結(jié)局，兩組的中位PFS 7.0月 vs 5.5月（HR 0.64），中位OS 18.6月 vs 13.9月（HR 0.79）。對ITT人群進行分析，阿替利珠單抗依舊可以帶來獲益，兩組的PFS 7.0月 vs 5.6月（HR 0.65），OS 18.1月 vs 13.9月（HR 0.80）。然而行亞組分析，具有EGFR/ALK基因改變（n=44）、肝轉(zhuǎn)移和不吸煙者的PFS、OS無改善。兩組的3-4級AE發(fā)生率為81% vs 71%，免疫相關(guān)AE發(fā)生率45%，多為1-2級，常見的AE包括皮疹、甲狀腺功能減退和肝炎。

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2019年12月，FDA基于此結(jié)果批準(zhǔn)“atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇”用于無EGFR/ALK改變的非鱗癌NSCLC患者的一線治療。

IMpower132：非鱗癌，改變化療方案，OS不具統(tǒng)計意義

IMpower 132研究[5]：是一項對比Atezolizumab聯(lián)合培美曲塞鉑類（APP組）與培美曲塞鉑類（PP組）在晚期非鱗NSCLC患者的療效。研究入組了578例EGFR/ALK野生型的初治晚期非鱗NSCLC患者，1：1隨機分配接受，在完成4-6個周期的誘導(dǎo)治療后，分別給予Atezolizumab聯(lián)合培美曲塞或培美曲塞單藥維持治療。主要研究終點為研究者評估的PFS和OS。

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2018年WCLC公布的結(jié)果顯示，聯(lián)合組的PFS優(yōu)于化療組，中位PFS分別是7.6個月 vs 5.2個月（HR 0.60），然而兩組的中位OS中期分析未達到統(tǒng)計學(xué)意義，中位OS分別是18.1個月 vs 13.6個月（HR 0.81，P=0.0797）。兩組3-4級TRAE發(fā)生率分別是54% vs39%。

PFS的亞組分析，結(jié)果顯示接受4個周期化療的患者相比于6個周期化療的患者，從Atezolizumab的聯(lián)合治療中獲益更多，這是一個有趣的現(xiàn)象，這也提示我們免疫聯(lián)合化療的周期數(shù)有待探索；此外，和既往研究不同的是，非吸煙者也從阿替利珠單抗聯(lián)合治療中獲益更多。期待最終的研究結(jié)果。

IMpower131：鱗癌一線失利

IMpower 131是隨機對照的Ⅲ期臨床試驗[6]，納入1021例Ⅳ期鱗狀NSCLC患者，患者既往未接受過一線化療（EGFR或ALK基因突變患者已接受靶向治療）。其中343例患者接受T藥+化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇），對照組340例患者單純接受化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇）。給藥周期均為4或6周期，用藥至病情進展（PD）。

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研究結(jié)果顯示：T藥+化療相比單純化療可以顯著改善PFS，兩組的中位PFS分別是6.3個月 vs 5.6個月（HR0.71，P=0.0001）；然而遺憾的是，OS并未達到預(yù)期，分別是14.2個月 vs 13.5個月（HR 0.88，P=0.16）。不過，在PD-L1高表達的TC3/IC3組，ACnP方案獲益明顯，中位PFS分別是10.1個月 vs 5.1個月（HR 0.41），中位OS分別是23.4個月 vs 10.2個月（HR 0.48）。

安全性：兩組的3-4級AE發(fā)生率為68.0%VS57.5%，嚴(yán)重AEs發(fā)生率為47.9%VS 28.7%。

免疫+化療+抗血管

IMpower150：豪華方案獲批，唯一可用于突變患者的免疫方案

IMpower150研究是一項探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及卡鉑紫杉醇(ABCP)一線治療晚期非鱗NSCLC的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，主要研究終點為意向性治療人群野生型(ITT-WT)患者和Teff-high WT患者的無進展生存(PFS)，以及ITT-WT人群的OS。

既往報告的數(shù)據(jù)顯示[7、8]，在ITT-WT患者中，ABCP組的PFS顯著長于BCP組，兩組分別為8.3月 vs 6.8月（HR 0.61，P＜0.001），OS分別是19.2月 vs 14.7月（HR 0.78，P=0.02）。ORR和DoR，ABCP組均優(yōu)于BCP組（ORR：63.5% vs.48.0%;DoR：9.0個月 vs. 5.7個月）。

2020AACR年會上更新了IMpower150研究各組總生存結(jié)果[9]，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(ABCP組)和阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇(ACP組)分別對比貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(BCP組)，一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的最終總生存時間(OS)結(jié)果，并對EGFR敏感突變、肝轉(zhuǎn)移以及PD-L1表達狀態(tài)進行了亞組分析。

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結(jié)果顯示：中位隨訪約40個月，ABCP組對比BCP組的OS獲益與中期分析時保持一致，兩組的中位OS分別為19.5個月和14.7個月(HR 0.80，P=0.01)。【目前大多數(shù)免疫治療相關(guān)研究設(shè)計的對照組方案以含鉑雙藥化療為主，實際上BCP方案也是無驅(qū)動基因突變晚期非鱗NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，且能使患者獲益更多。因此，IMpower150研究選擇BCP方案作為對照組，ABCP方案仍顯著改善OS，提示ABCP方案更具有臨床意義。】

ITT-WT人群中ACP組的中位OS較BCP組延長了4.3個月，19.0個月 vs. 14.7個月(HR 0.84，P=0.05)。隨著更長時間的隨訪，BCP組在后續(xù)治療過程中有高達46.4%的患者接受了至少一次免疫治療，這可能延長了BCP組患者的OS。

該研究還更新了EGFR敏感突變患者的中位OS數(shù)據(jù)。在EGFR敏感突變的患者中，ABCP組對比BCP組，中位OS提高了11.3個月，29.4個月 vs. 18.1個月，HR=0.6(95%CI0.31~1.14)。各組間較少的入組人數(shù)及占比可能影響了統(tǒng)計學(xué)效能(ABCP組26例，BCP組32例)。從ABCP組與BCP組的生存曲線可以明顯看到，兩組在治療初期生存曲線就有清晰的分離，提示有明顯的獲益趨勢。此外，在EGFR敏感突變的患者中，ACP組較BCP組未觀察到OS獲益。

亞組分析提示，IMpower150研究是目前唯一免疫聯(lián)合治療在EGFR敏感突變亞組NSCLC患者中OS獲益的隨機前瞻性Ⅲ期臨床試驗。對于EGFR TKI治療失敗的后線治療，在貝伐珠單抗+化療的標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上聯(lián)合阿替利珠單抗，將成為一種新的治療選擇。

IMpower系列中數(shù)項研究均預(yù)設(shè)肝轉(zhuǎn)移作為分層因素。在IMpower150研究肝轉(zhuǎn)移亞組中，ABCP組較BCP組OS延長了4.1個月，分別為13.2個月和9.1個月(HR=0.67，95%CI 0.45~1.02)。從生存曲線上可觀察到，在治療初期，兩條OS曲線就已明顯分開。而ACP組對比BCP組，未見顯著OS差異(9.1個月 vs 7.7個月，HR=1.01，95%CI 0.68~1.51)。

在ITT-WT人群中，基于IHC檢測的PD-L1表達水平分層，無論患者PD-L1的表達狀態(tài)如何，ABCP組較BCP組均有不同程度OS的改善。IMpower150研究中ABCP方案，即阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇卡鉑方案，目前已是NCCN指南推薦的一線非鱗NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，已在包括美國在內(nèi)的十余個國家獲批用于一線治療非鱗NSCLC，無論PD-L1表達狀態(tài)如何。

同樣在TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，ACP方案對比BCP方案也具有顯著的臨床獲益，24.4個月 vs. 16.0個月(HR=0.71，95%CI0.55~0.91);而TC0/IC0患者使用ACP方案或BCP方案，無顯著OS差異。提示對于PD-L1表達陽性的患者，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇卡鉑化療方案是我們新的臨床治療選擇。在PD-L1表達陰性患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案仍是一線非鱗NSCLC的治療基石。

IMpower150研究是首個也是目前唯一一個證實免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物和化療方案在一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC中，PFS及OS均得到顯著獲益陽性結(jié)果的臨床Ⅲ期研究。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇卡鉑方案一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，無論患者PD-L1的表達狀態(tài)如何，OS均有不同程度的改善。

對于EGFR TKI治療失敗的EGFR敏感突變NSCLC患者，以及腫瘤侵襲性較強，高腫瘤負荷或腫瘤體積較大，亟需疾病緩解的NSCLC患者(如伴肝轉(zhuǎn)移)，ABCP方案亦能帶來持續(xù)的OS獲益，并且安全耐受，ABCP方案或?qū)⒊蔀橐痪€非鱗NSCLC患者的臨床治療新選擇。此外，對于PD-L1表達陽性的非鱗NSCLC 患者，一線阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇卡鉑亦為我們提供了新的治療選擇。對于PD-L1表達陰性的患者，臨床上貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。

目前正在中國人群中開展的IMpower151研究，旨在探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及紫杉醇/培美曲塞卡鉑方案，在未接受化療的Ⅳ期非鱗NSCLC患者的療效及安全性。

二線治療

POPLAR & OAK：一舉拿下適應(yīng)癥

2期POPLAR研究[10]共入組了287名經(jīng)過鉑類化療后進展的晚期NSCLC患者，隨機接受阿替利珠單抗或多西他賽治療，首要終點是意向治療（Intention-to-treat ，ITT）人群和PD-L1陽性人群的總生存（Overall Survival. OS）。ITT人群中，兩組的中位OS 12.6月 vs 9.7月（HR= 0.73，P=0.04），無進展生存（Progression-Free Survival，PFS）和客觀反應(yīng)率（ObjectiveResponse Rate，ORR）則無顯著差異。

57名阿替利珠單抗治療后RECIST進展后繼續(xù)阿替利珠單抗治療的患者仍有獲益，進展后OS 11.1個月，而接受其他治療是8.3個月（n=30）。研究中3-4級不良事件（AE）發(fā)生率 40% vs 53%，3-4級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率 11% vs 39%。

POPLAR是第一個將PD-L1檢查點抑制劑應(yīng)用與經(jīng)治NSCLC患者的臨床研究。與多西紫杉醇相比，Atezolizumab顯著增加了此類患者的生存期，而且這一提高與腫瘤組織中PD-L1的表達有關(guān)，表明PD-L1高表達患者從Atezolizumab中獲益更多。在安全性評價中，Atezolizumab顯示出比較好的耐受性，與化療藥物相比安全性也更好。

3期OAK研究[11]的1225名患者接受二線阿替利珠單抗或多西他賽治療，共首要終點是ITT人群的OS和PD-L1陽性人群的OS。ITT人群中，中位OS分別是13.8個月 vs 9.6個月（HR 0.73，P=0.0003）。PFS和ORR類似。PD-L1陽性人群中，中位OS分別是15.7個月 vs 10.3個月（HR 0.74，P=0.0102）。3-4級AE 發(fā)生率37% vs 54%，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）包括肺炎（1%，3級＜1%），肝炎（＜1%）和結(jié)腸炎（＜1%）。

行標(biāo)志物分析，OAK研究的獲益和PD-L1表達（腫瘤細胞/腫瘤浸潤免疫細胞[TC/IC]）具有相關(guān)性，最大獲益在PD-L1最高表達人群（TC3/IC3），中位OS 20.5個月 vs 8.9個月；但是TC0/IC0的患者，阿替利珠單抗依舊優(yōu)于多西他賽，中位OS 12.6個月 vs 8.9個月。

進一步分析不同組織學(xué)類型（鱗癌 vs 非鱗癌）、基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)、吸煙史、EGFR突變狀態(tài)患者的療效，除EGFR突變亞組（HR=1.24 [95% CI 0.71–2.18]），其余各亞型患者更傾向于從Atezolizumab的治療中獲益。

2016年5月18日，基于POPLAR和OAK研究，阿替利珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)，用于鉑類化療進展后的NSCLC。之后，中國藥監(jiān)局（NMPA）也批準(zhǔn)了阿替利珠單抗的這一適應(yīng)證。

2020年ESMO會議公布的數(shù)據(jù)顯示，POPLAR和OAK研究的最短隨訪時間分別為53和45個月，POPLAR研究4年的生存率：阿替利珠單抗組為14.8%，多西他賽組為8.1%。

OAK研究4年的生存率：阿替利珠單抗組為15.5%，多西他賽組為8.7%。在各組織學(xué)類型和PD-L1表達亞組中均觀察到阿替利珠單抗所帶來的長期OS獲益。

小細胞肺癌

IFCT-1603：二線治療敗北

IFCT-1603 研究[12]是一項評估一線EP方案治療進展后阿替利珠單抗（1200 mg, 每3周一次）與化療（拓撲替康或原治療方案）相比療效及安全性的2期臨床試驗。73名患者2:1隨機接受阿替利珠單抗或常規(guī)化療，首要終點為6周ORR。

結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組和化療組6周ORR分別為2.3%、10%，PFS分別為4.3、1.4個月（HR=2.26,95% CI: 1.3–3.93, P=0.004），但兩組的OS無差異（9.5 vs. 8.7 個月; HR=0.84, 95% CI: 0.45–1.58, P=0.6）。

IMpower133：改寫ES-SCLC一線治療歷史

IMpower133研究[13]為一個全球性Ⅰ/Ⅲ期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，將403例初治的廣泛期SCLC患者隨機等比分組，分別給予Atezolizumab+EP方案4個周期誘導(dǎo)化療，序貫Atezolizumab維持治療(201例)或EP方案+安慰劑治療(202例)，序貫安慰劑維持治療并且隨訪，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或不再臨床獲益。該研究的主要終點為OS以及研究者評估的PFS。

結(jié)果顯示，中位隨訪13.9個月，Atezolizumab顯著延長OS(中位OS，12.3個月 vs. 10.3個月，HR=0.70，95%CI0.54~0.91，P=0.007)，兩組中位PFS分別為5.2個月和4.3個月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。此外，Atezolizumab聯(lián)合用藥的安全性與已報道的單藥的安全性一致，無新的發(fā)現(xiàn)。

IMpower133終結(jié)了ES-SCLC 30年來治療無進展的困境，可以稱之為ES-SCLC治療史上的里程碑。

參考文獻

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