《Journal of Clinical Neuroscience》2020年 11月24日 在線發(fā)表香港中文大學(xué)The Chinese University of Hong Kong的Aurora K Y Tam, David Y C Chan, Kevin Lim, 等撰寫的《大分割立體定向放射外科治療腦動(dòng)靜脈畸形的長期療效和并發(fā)癥。Long term treatment efficacy & complications of hypofractionated stereotactic radiosurgery in brain arteriovenous malformations 》（doi: 10.1016/j.jocn.2020.10.057.）。

目的:評價(jià)大分割立體定向放射外科(hfSRS)的長期治療效果和并發(fā)癥，并確定預(yù)測結(jié)果的因素。

方法:回顧性分析2008年至2017年連續(xù)接受大分割立體定向放射外科(hfSRS)治療的34例患者。從臨床數(shù)據(jù)分析和報(bào)告系統(tǒng)和我們單位的iPlan (BrainLAB, Munich)系統(tǒng)中提取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、血管結(jié)構(gòu)特征和放射外科數(shù)據(jù)。對數(shù)據(jù)采用SPSS進(jìn)行分析。

結(jié)果:5年閉塞率為39.1%。大多數(shù)患者(29例,85.3%)恢復(fù)良好，GOS為4-5。26.9%(9例)患者放射外科治療后至少有一種并發(fā)癥，包括出血、神經(jīng)功能障礙、放射性壞死。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥致死致殘率為17.6% (n = 6例)。改良放射外科動(dòng)靜脈畸形評分(mRBAS)越高，5年閉塞率越低(Rho = -0.486, p = 0.025)。當(dāng)改良放射外科動(dòng)靜脈畸形評分(mRBAS)超過5.35時(shí)，所有的腦動(dòng)靜脈畸形（bAVM）未消失。正如預(yù)期的那樣，病灶外20Gy的體積越大，并發(fā)癥越多，GOS越差。有意思的是，照射引流靜脈容積同AVM容積(iiDVV)的相關(guān)性與hfsrs術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的增加(Rho = 0.472, p = 0.031)和無事件生存率的降低(Rho = -0.472, p = 0.031)相關(guān)。一旦iiDVV超過20%，預(yù)期大分割立體定向放射外科(hfSRS)治療后有較高的再出血率(ROC下AUC為0.889)。

結(jié)論:大分割立體定向放射外科(大分割立體定向放射外科(hfSRS)治療)治療是不適合單次分割放射外科(SRS）治療的腦部動(dòng)靜脈畸形（bAVM）的替代方法。mRBAS可預(yù)測hfSRS的閉塞率和發(fā)病率。照射引流靜脈體積指數(shù)(iiDVV)與無事件生存和再出血有關(guān)，應(yīng)盡可能減少。

1. 引言

腦動(dòng)靜脈畸形(bAVM)可通過手術(shù)切除、立體定向放射外科治療、栓塞或聯(lián)合方法治療。在ARUBA后的時(shí)代，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)不傷害未破裂的重要性。我們中心之前報(bào)道了一種基于Spetzler-Ponce通路的治療bAVM破裂的治療途徑，長期療效良好。一般情況下，小的淺表動(dòng)靜脈畸形可以手術(shù)切除，而那些位于重要功能區(qū)域或血管構(gòu)造解剖上不利的動(dòng)靜脈畸形則采用單次分割立體定向放射外科治療。對于大的腦動(dòng)靜脈畸形（bAVM），通常定義為體積大于10 cm³或直徑大于2.5-3 cm的腦動(dòng)靜脈畸形（bAVM），對其的管理仍存在爭議。對于大的腦動(dòng)靜脈畸形（bAVM），單次放射外科治療與較低的閉塞率和較高的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。因此，大分割立體定向放射外科(hfSRS)通過利用bAVM和正常組織之間的α/β比率的差異來降低組織毒性，同時(shí)通過單次分割立體定向放射外科(hfSRS)實(shí)現(xiàn)了相當(dāng)?shù)?/span>閉塞率，因此得到了廣泛的歡迎。本研究旨在回顧我們hfSRS治療這些bAVM的經(jīng)驗(yàn)，并回顧有關(guān)hfSRS的當(dāng)前的文獻(xiàn)證據(jù)。

2. 方法

2.1.對患者進(jìn)行了10年的回顧性研究。自2008年到2017年12月,開始實(shí)施神經(jīng)放射外科治療計(jì)劃，納入連續(xù)接受hfSRS治療的患者。從醫(yī)院管理局臨床數(shù)據(jù)分析（ the Hospital Authority Clinical Data Analysis ）和報(bào)告系統(tǒng)(CDARS)和我們單位的iPlan (BrainLAB, Munich)系統(tǒng)中提取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、血管結(jié)構(gòu)的特征和放射外科數(shù)據(jù)。共有34例患者被確診。由于這項(xiàng)研究具有追溯性，機(jī)構(gòu)的倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)免于知情同意。

2.2.放射治療方案和技術(shù)

由瓦里安Clinac 23iX plus Brainlab Exactrac系統(tǒng)提供照射。射線束類型的選擇由物理學(xué)師和腫瘤科醫(yī)生決定，錐形弧用于直徑小于2厘米的、球形AVMs，而多葉準(zhǔn)直器(MLC)靜態(tài)射線束用于較大的不規(guī)則腦動(dòng)靜脈畸形。文獻(xiàn)中有各種提議的分割方法，，在整個(gè)治療過程中共4-6次分割，每次分割一般為4-7Gy。大多數(shù)患者(88.2%，n = 30)接受受照7 Gy，4次的方案,其余接受7 Gy x3次 (n = 1),6.5 Gy x5 (n = 1)或6 Gy x4 (n = 2)的分割方案。

2.3.AVM復(fù)雜度分級

按POllock所描述的對所有患者計(jì)算改良基于放射外科的（modified radiosurgery-based）動(dòng)靜脈畸形評分(mRBAS)。

改良AVM評分（Modified AVM score）=體積（立方厘米）/10t+年齡（歲）/50+位置/2

在iPlan系統(tǒng)上基于大體靶體積（GTV）計(jì)算bAVM體積?；咨窠?jīng)節(jié)、丘腦和腦干部位得分為1，其他部位得分為0。

2.4。如何計(jì)算照射的引流靜脈體積指數(shù)(iDVV)

通過識別病變的血管擴(kuò)張和追蹤到腦的靜脈系統(tǒng)，在 iPlan系統(tǒng)上的MRI T2圖像中回顧性勾畫bAVM的引流靜脈(圖1)。記錄用處方劑量照射的引流靜脈體積(iDVV)。為對bAVM進(jìn)行有意義的比較，使用了照射的引流靜脈體積指數(shù)(iiDVV)。它是由這里所示的公式計(jì)算出來的。

照射的引流靜脈體積指數(shù)(iiDVV）

照射的引流靜脈體積指數(shù)(iiDVV）

=照射的引流靜脈體積（iDVV）/大體靶體積（GTV）

2.5。隨訪

使用MRI和導(dǎo)管造影檢查bAVM的閉塞狀態(tài)，對患者進(jìn)行臨床和影像學(xué)隨訪。Glasgow預(yù)后評分(GOS)用于代表術(shù)后康復(fù)情況。神經(jīng)系統(tǒng)的致死致殘率(M&M)定義為放射外科治療后發(fā)生的死亡、一過性新發(fā)的或永久性神經(jīng)功能障礙、出血和血栓形成。無事件生存（Event-free survival）被定義為無新發(fā)的神經(jīng)功能障礙、hfSRS治療后顱內(nèi)出血（ICH）或放射壞死。

4.  結(jié)果

4.1。臨床特征

起病平均年齡39.2±18.0歲，年齡5到 70歲。女性略占優(yōu)勢(男性:女性= 1:1.125)。中位放射影像學(xué)隨訪期為81個(gè)月，從18個(gè)月到221個(gè)月。常見的癥狀包括頭痛(n=14,41%)，運(yùn)動(dòng)障礙(n=6,18%)和癲癇發(fā)作(n=3,9%)。61.8%的患者(n=21例)表現(xiàn)為bAVM破裂。GCS為13 15，占85.3%(29例)，GCS為9 12，占2.9%(1例)，GCS為3 8，占8.8%(n=3,9%)。所有患者都沒有潛在的相關(guān)綜合征。20.6%(n=7)有相關(guān)動(dòng)脈瘤。26.5% (n = 9)的患者接受過之前Onyx或膠(glue）的栓塞(n = 8)或放射治療(n = 1)。

bAVM是最常位于大腦半球(69%,n = 25),其次是位于幕下（infratentorial compartment）(11%,n = 4)、丘腦(8%,n = 3),基底神經(jīng)節(jié)(6%,n = 2)和腦干(6%,n = 2)。50% (n = 17)在右側(cè)半球,38%位于左側(cè)半球(n = 13) ,和12% (n = 4)位于中線。重要功能區(qū)部位被定義為視覺、語言和感覺運(yùn)動(dòng)皮層、基底神經(jīng)節(jié)、內(nèi)囊、腦干、小腦腳和小腦深部核團(tuán)。平均bAVM直徑3.93 ±1.58 (cm)，范圍從0.6到7。bAVM的中位大體靶體積(GTV)為17.2 cm3，范圍為0.2 到256.2。mRBAS的范圍從0.28到26.4，中位數(shù)為2.71 (IQR 4.2)。76.5% (n = 26)的患者mRBAS得分大于2。

4.2。大分割放射外科數(shù)據(jù)

從起病到hfSRS的平均持續(xù)時(shí)間為29.4± 47.4個(gè)月，范圍從2到164個(gè)月。平均等中心劑量為30±2.8 Gy，范圍從20.5到37.1。平均計(jì)劃靶體積(PTV)為46.3± 52 c m3。平均適形指數(shù)(CI)為1.13±0.16。平均病灶外20Gy體積為94.5± 85.1 cm3，即20 Gy輻射照射的(包括bAVM的)腦部體積為94.5±85.1 cm3。病灶外20Gy的平均體積為47.8±38.7 cm3，即(不含bAVM)正常腦部組織接受20Gy照射的體積。按處方劑量照射的平均引流靜脈體積(iDVV)為3.5±5.38 cm3，范圍從0到25.4。

4.3。結(jié)果

hfSRS治療后3年精算閉塞率為39.3% (n = 11)， 5年閉塞率為39.1% (n = 9)，多數(shù)患者(n = 29,85.3%)恢復(fù)為輕度殘障（minor disabilities），GOS為4-5分, 2例(5.9%)GOS為3分，3例(8.8%)GOS為0-1分。表1總結(jié)了大分割立體定向放射外科治療后發(fā)生的并發(fā)癥。三個(gè)實(shí)驗(yàn)對象死于bAVM所致，2例死于破裂。26.9%(n=9例)患者至少有一個(gè)放射外科治療后并發(fā)癥。3例在臨床和影像學(xué)隨訪中發(fā)現(xiàn)有放射性壞死或伴有癥狀的腦水腫。有兩例患者出現(xiàn)出血，但生存下來，并出現(xiàn)了新的功能障礙。兩例患者出現(xiàn)竇的血栓。神經(jīng)系統(tǒng)的致死致殘率為17.6% (n = 6)。

4.4。風(fēng)險(xiǎn)因素

相關(guān)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、臨床表現(xiàn)以及血管結(jié)構(gòu)特征均采用卡方（x2）或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。這些因素包括性別、年齡、重要功能區(qū)位置、既往破裂史、深靜脈引流史、既往放射外科治療史或栓塞史、大體靶體積、mRBAS、照射的引流靜脈體積及照射引流靜脈體積指數(shù)。分析的結(jié)果見表2。年齡超過60歲的患者和iDVV大于3 cm³的患者獨(dú)立地預(yù)示著hfSRS的不良結(jié)果。由于樣本量小，端點(diǎn)數(shù)少，有時(shí)甚至有意義的分析與Fisher精確檢驗(yàn)證明了一個(gè)挑戰(zhàn)。例如，參數(shù)GTV和iDVV的比值比是趨向于零的漸近線。

在向前逐步多元線性回歸中，預(yù)測mRBAS評分的單個(gè)組成部分預(yù)測在hfSRS治療后結(jié)果的能力。不違反正態(tài)性和線性以及共線性假設(shè)（There is no violation of assumption of normality and linearity and collinearity.）。在該隊(duì)列中，年齡是預(yù)測預(yù)后的唯一統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著因素，AVM的體積和位置沒有達(dá)到顯著性。再一方面，終點(diǎn)的低數(shù)量排除了有意義的納入iDVV的多變量模型。

較高的mRBAS與較低的5年閉塞率相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ρ= -0.486, p = 0.025)和較差的GOS(ρ=-0.351, p = 0.042)。ROC曲線下面積為0.761[95% CI 0.601-0.922]，mRBAS在預(yù)測hfSRS后的閉塞率方面的作用，僅具有一定的敏感性和特異性。Youden指數(shù)為0.523，截斷值為2.34。在該mRBAS截?cái)嘀?/span>時(shí)成功閉塞的相應(yīng)的敏感性特異性分別為75%和76%。重要的是，一旦mRBAS達(dá)到5.35或以上時(shí)，hfSRS治療后沒有一個(gè)bAVM會(huì)閉塞。mRBAS在5年無事件生存有良好的敏感性和特異性，ROC曲線下面積為0.869 [95% CI 0.695-1.000]。Youden指數(shù)為0.731,截?cái)嘀禐?/span>7.48。在此mRBAS截?cái)嘀档?/span>無事件生存相應(yīng)的敏感性和特異性分別為93.1%和80.0%。令人鼓舞的是，93.1%的患者的mRBAS低于7.48， 5年時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)完好。

病變外20 Gy的體積與放射外科治療后的全部并發(fā)癥呈正相關(guān)(Rho = 0.35, p = 0.042)。ROC曲線下面積為0.729(95% CI 0.549 - -0.911)。病變外20 Gy體積和GOS(Rho=- 0.4, p = 0.019)呈負(fù)相關(guān),無事件生存(Rho= - 0.419, p = 0.014)也得到確定。病灶外20Gy體積的ROC曲線下的面積為0.841 [95%CI為0.675-1.000，Youden指數(shù)為0.586，截?cái)嘀?/span>為39.95，以及病灶外20Gy體積相應(yīng)的EFS的敏感性和特異性截斷量分別為58.6%和100%。

21例大bAVM(定義為bAVM直徑大于3 cm)隨訪5年的亞組分析發(fā)現(xiàn)，iDVV與較低的5年閉塞率相關(guān)(Rho = -0.632, p = 0.002)。ROC曲線下面積為0.875 [95% CI 0.714-1.000]。iDVV截?cái)嘀禐?.26，預(yù)測5年閉塞率較低，Youden指數(shù)為0.769，預(yù)測的敏感性和特異性分別為100%和76.9%。如表3所示，iiDVV與hfSRS治療后出血風(fēng)險(xiǎn)增加(Rho = 0.472, p = 0.031)和無事件生存降低(Rho = -0.472, p = 0.031)相關(guān)，但與放射性壞死、腦水腫或竇血栓形成的發(fā)生無關(guān)。

我們進(jìn)行了ROC分析，以確定iiDVV是否是出血的良好預(yù)測因子。ROC曲線下面積為0.889 [95% CI 0.736-1.000]，表明iiDVV預(yù)測hfSRS治療后顱內(nèi)出血具有良好的敏感性和特異性。Yorden指數(shù)為0.833，臨界值為0.201，對出血的敏感性和特異性分別為100%和83%。對iiDVV和無事件生存也進(jìn)行ROC分析。ROC曲線下面積為0.889 [95% CI 0.736-1.000]，Yorden指數(shù)為0.833，臨界值為0.201，在該mRBAS臨界值成功閉塞的敏感性為83%，特異性為100%。也就是說，一旦引流靜脈體積超過總AVM體積的20%，hfSRS與較多的hfSRS后出血和較差的無事件生存相關(guān)。

5. 討論

本研究的目的是評估我們中心使用hfSRS治療bAVM的經(jīng)驗(yàn)。本研究獲得了令人滿意的3年閉塞率為39.3%，5年閉塞率為39.1%，與Ilyas等人和Moosa等人在hfSRS的兩次大系統(tǒng)綜述中的22.8%和32.5%的閉塞率相類似。Zhong等人的一篇綜述報(bào)道了較高的閉塞率。Veznedargolu等研究發(fā)現(xiàn)，采用42 Gy/7Gy的分割方案的組的7例患者閉塞率為83%，采用30 Gy/5Gy的分割方案組23例患者閉塞率僅為22%。相對的是，Lindvall等和Chen等的系列研究的閉塞率分別為81%和74%，其中位bAVM體積分別為11.5 cm³和11.4 cm³。在我們的隊(duì)列中，中位GTV為17.2 cm³，平均直徑為3.93 cm，這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，并解釋了與這些研究相比，相對較低的閉塞率。事實(shí)上，Silander等人和Blamek等人的平均bAVM體積為24 cm³和25.1 cm³的系列報(bào)道的閉塞率分別為36%和21%，閉塞率與我們的3年39.3%的閉塞率相似。在我們的隊(duì)列中，總的并發(fā)癥發(fā)生率為26.9%，神經(jīng)系統(tǒng)致死致殘率為17.6%。放射外科治療后11.8%的出血率也與Ilyas等和Moosa等對hfSRS系統(tǒng)綜述的11.6%和12.3%相當(dāng)。

5.1。mRBAS和結(jié)果

我們的研究表明mRBAS可以預(yù)測hfSRS后的閉塞率，這種相關(guān)性已經(jīng)被Pollock等人單次分割SRS以及我們的局部驗(yàn)證研究報(bào)道過。在我們的研究中，mRBAS在5分或以上預(yù)測hfSRS中bAVM的閉塞失敗，其敏感性和特異性分別為75%和76%。此外，mRBAS在預(yù)測放射外科治療后GOS的恢復(fù)方面是有用的。

5.2。病灶外20Gy的體積及預(yù)后

我們的研究支持正常組織受照射體積(病灶外20Gy)對放射外科后總的并發(fā)癥和恢復(fù)的影響。hfSRS利用bAVM與正常組織α/β比值的差異，在達(dá)到與單次分割SRS相同的總的輻射劑量的同時(shí)，最大限度地減少正常腦組織的照射量，這對于需要較高總的輻射劑量的大bAVM至關(guān)重要。

5.3。輻照引流靜脈體積(iDVV)、照射的引流靜脈體積指數(shù)(iiDVV)與預(yù)后

關(guān)于照射引流靜脈的體積對放射外科治療后結(jié)果的影響，目前還缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。一項(xiàng)Bose對伽馬刀放射外科治療中引流靜脈屏蔽的影響的病例對照研究報(bào)告顯示引流靜脈屏蔽組的出血發(fā)生率、神經(jīng)功能障礙和放射外科治療后影像學(xué)改變明顯降低。有研究認(rèn)為，照射引流靜脈可能會(huì)增加放射外科治療后出血的風(fēng)險(xiǎn)，原因是，靜脈流出量受損、bAVM血流動(dòng)力學(xué)改變、bAVM壓力后續(xù)升高、和再出血。我們的研究表明，照射引流靜脈體積指數(shù)(iiDVV)與再出血和無事件生存之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，iiDVV截?cái)嘀?/span>為20%與較差的預(yù)后相關(guān)，這支持了文獻(xiàn)假設(shè)。對于放射外科治療后的引流靜脈體積(iDVV)，只有閉塞率與顯著性相關(guān)，而在放射外科治療后的并發(fā)癥中沒有。我們認(rèn)為，照射引流靜脈對bAVM血流動(dòng)力學(xué)的影響可能與靜脈與bAVM的相對大小有關(guān)，這可能是導(dǎo)致bAVM并發(fā)癥發(fā)生率高、低EFS且iiDVV較高的原因。由于我們的隊(duì)列中樣本量較小，需要更多的證據(jù)來量化放射外科治療中引流靜脈體積的影響。

5.4。栓塞前放射外科治療

栓塞加放射治療是一種常見的治療方法。已有研究表明，預(yù)先栓塞可以將病變縮小到適合SRS的大小，而僅用放射外科治療在閉塞率和并發(fā)癥率方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。然而，有相互矛盾的證據(jù)被報(bào)道。Adreade-Souza等人對放射外科治療前有栓塞和沒有栓塞的患者進(jìn)行了傾向匹配研究，發(fā)現(xiàn)栓塞與閉塞率從70%顯著降低到47% (p = 0.036)相關(guān)。Kano等人關(guān)于伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療前進(jìn)行栓塞的研究也報(bào)告患者4年栓塞率從71%顯著降低到53% (p = 0.028)。Russell等最近對1716名患者進(jìn)行的系統(tǒng)綜述和薈萃分析也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。這可能與栓塞對放射劑量的影響、難以準(zhǔn)確評估病灶大小以及對bAVM進(jìn)行分區(qū)有關(guān)。至于SRS治療前栓塞的作用，仍然是均勢的(Equipoise)。我們的研究沒有顯示栓塞率和閉塞率有顯著的相關(guān)性，但是在SRS治療前栓塞和GOS之間有負(fù)相關(guān)(Rho = -0.41, p = 0.016)。

5.5。病例選擇

選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞饺允侵委?/span>bAVM的一個(gè)挑戰(zhàn)。對于小而不在功能區(qū)的bAVM，一般的共識是手術(shù)切除，而對于小且在重要功能區(qū)的bAVM，行單次放射外科治療。大的或深部的bAVM具有重大的挑戰(zhàn),接受單次放射外科治療，有高的手術(shù)致死致殘率以及低的閉塞率。在我們的中心，我們選擇了大的bAVM和位于腦干周圍區(qū)域的，因?yàn)閱未斡行У姆派?/span>外科治療劑量被認(rèn)為是不可行的，不推薦手術(shù)切除。對重要功能區(qū)的大型bAVM需要更多的證據(jù)來比較hfSRS和其他替代方案。

6. 結(jié)論

對于大的不可手術(shù)的bAVM，hfSRS是一個(gè)可行的替代單次分割SRS。5年影像學(xué)閉塞率為39.1%，使用7 Gyx4次的方案，致死致殘率科達(dá)到17.6%。mRBAS預(yù)測hfSRS的閉塞率和并發(fā)癥發(fā)生率。照射引流靜脈體積指數(shù)(iiDVV)預(yù)測無事件生存和如果可行應(yīng)盡量減少的hfSRS后再出血。