隨著科技進(jìn)步和醫(yī)學(xué)發(fā)展，許多過(guò)去讓人們束手無(wú)策的疾病如今都逐一被緩解，甚至徹底治愈。然而，癌癥——作為“眾病之王”，卻仿佛一道難以攻克的天塹，至今仍未完全被人類(lèi)所戰(zhàn)勝。

從傳統(tǒng)的癌癥治療方法，如放療和化療，再到如今新興的腫瘤治療方法——靶向藥物、溶瘤病毒以及免疫治療，科學(xué)的進(jìn)步為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，但遺憾的是，這些方法并不能徹底解決癌癥這一難題。

因此，這也迫使人類(lèi)不斷開(kāi)發(fā)更新、更高效的癌癥治療方法！

2020年11月18日，以色列特拉維夫大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 雜志上發(fā)表題為：CRISPR-Cas9 genome editing using targeted lipid nanoparticles for cancer therapy 的研究論文。

這項(xiàng)研究為世界首例證實(shí)CRISPR/Cas9系統(tǒng)可以有效治療活體動(dòng)物轉(zhuǎn)移性癌癥的研究。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的CIRSPR遞送系統(tǒng)——CRISPR-LNP，并在兩種侵襲性和不可治愈的癌癥類(lèi)型——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和卵巢癌中表現(xiàn)出良好的治療效果。

CRISPR技術(shù)的迅速發(fā)展正在潛移默化地改變著生命科學(xué)研究領(lǐng)域乃至人類(lèi)世界。目前，CRISPR技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于基因編輯、基因治療、核酸定位及核酸檢測(cè)等領(lǐng)域。

2020年10月7日，兩位在CRISPR基因編輯領(lǐng)域做出杰出貢獻(xiàn)的科學(xué)家——Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna更是被授予了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

近年來(lái)，分子靶向藥物和免疫治療等的興起極大地改善了癌癥反應(yīng)，降低了藥物毒性和不想反應(yīng)。然而，大多數(shù)類(lèi)型癌癥的高復(fù)發(fā)率和耐藥性的發(fā)展促使我們不斷開(kāi)發(fā)新的治療方式。

值得注意的是，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)從原理上可以永久破壞腫瘤生存基因，從而克服傳統(tǒng)癌癥療法的重復(fù)劑量限制，提高治療效果。

但遺憾的是，CRISPR-Cas9技術(shù)用于癌癥治療一直受到腫瘤細(xì)胞編輯效率低和現(xiàn)有遞送系統(tǒng)潛在毒性的阻礙。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了用于治療性基因組編輯的靶向非病毒脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)，并在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和卵巢癌這兩種侵襲性和不可治愈的癌癥模型中對(duì)其進(jìn)行了評(píng)估。

CRISPR-LNP的設(shè)計(jì)與構(gòu)建

該研究的通訊作者Dan Peer教授表示，這是世界上第一個(gè)證明CRISPR基因組編輯系統(tǒng)可以在活體動(dòng)物身上有效治療癌癥的研究，必須強(qiáng)調(diào)的是，這不是化療，沒(méi)有副作用，并且用這種方法治療的癌細(xì)胞將永遠(yuǎn)不會(huì)再活躍起來(lái)。Cas9的分子剪刀切斷癌細(xì)胞的DNA，從而去除它，永久阻止癌細(xì)胞復(fù)制。

為了確定這項(xiàng)技術(shù)在治療癌癥上的可行性，Dan Peer 教授及其研究團(tuán)隊(duì)選擇了兩種最致命的癌癥——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性卵巢癌。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種侵襲性最強(qiáng)的腦癌，診斷后預(yù)期壽命為15個(gè)月，5年生存率僅為3%。研究人員證明，僅用CRISPR-LNP進(jìn)行一次腦內(nèi)注射治療，就可以使患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠的平均壽命增加一倍，抑制腫瘤生長(zhǎng)50%，提高生存率30%！

CRISPR-LNP對(duì)小鼠腦內(nèi)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤有良好的治療效果

與此同時(shí)，卵巢癌是女性疾病死亡的重要原因，也是女性生殖系統(tǒng)中最致命的癌癥。大多數(shù)患者確診時(shí)已是卵巢癌晚期，此時(shí)癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到全身。盡管近年來(lái)取得了進(jìn)展，但也僅有三分之一的患者能活下來(lái)。

為了治療擴(kuò)散性卵巢癌，CRISPR-LNP也被研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)用于抗體靶向遞送，腹腔注射EGFR靶向的CRISPR-LNP可選擇性攝取到播散性卵巢腫瘤，體內(nèi)可進(jìn)行高達(dá)80%的基因編輯，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并提高小鼠80%的總生存率！

抗體靶向遞送的CRISPR-LNP設(shè)計(jì)原理圖

CRISPR基因編輯技術(shù)，能夠識(shí)別和改變幾乎任何基因片段，已經(jīng)徹底改變了我們以個(gè)性化的方式破壞、修復(fù)甚至替換基因的能力，盡管CRISPR在研究中得到了廣泛應(yīng)用，但臨床應(yīng)用仍處于起步階段，因?yàn)樾枰粋€(gè)有效的傳遞系統(tǒng)來(lái)安全、準(zhǔn)確地將CRISPR傳遞到靶細(xì)胞。

而該研究中開(kāi)發(fā)的CRISPR-LNP遞送系統(tǒng)，可以高效靶向腫瘤生存基因，這是一種創(chuàng)新療法，用于治療目前一些尚無(wú)有效療法的惡性腫瘤。

值得一提的是，將CRISPR基因編輯技術(shù)應(yīng)用于癌癥治療，并非Dan Peer團(tuán)隊(duì)的“一家之言”，例如2020年3月9日，武漢大學(xué)程巳雪團(tuán)隊(duì)就在國(guó)際著名期刊 Advanced Materials 雜志（IF=25.809）發(fā)表了題為：Aptamer/Peptide-Functionalized Genome-Editing System for Effective Immune Restoration through Reversal of PD-L1-Mediated Cancer Immunosuppression 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種基于天然聚合物的基因治療遞送系統(tǒng)，能夠?qū)RISPR-Cas9基因編輯質(zhì)粒特異性遞送至腫瘤細(xì)胞核，進(jìn)而敲除β-catenin，下調(diào)腫瘤細(xì)胞上PD-L1表達(dá)，逆轉(zhuǎn)PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力！

總而言之，本研究基于CRISPR基因編輯技術(shù)和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）開(kāi)發(fā)的聯(lián)合系統(tǒng)——CRISPR-LNP在治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性卵巢癌小鼠模型上展示出驚人的潛力。更重要的是，這項(xiàng)技術(shù)具有廣闊的應(yīng)用前景，它將為治療其他類(lèi)型的癌癥、罕見(jiàn)的遺傳疾病和慢性病毒疾病（如艾滋病）開(kāi)辟了無(wú)數(shù)新的可能性。

據(jù)悉，Dan Peer教授團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在計(jì)劃繼續(xù)對(duì)血液類(lèi)癌癥以及杜氏肌萎縮癥等遺傳疾病進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，Dan Peer教授表示，這種創(chuàng)新療法可能還需要一段時(shí)間才能用于人類(lèi)，但對(duì)此持樂(lè)觀態(tài)度。正如12年前，當(dāng)我們第一次談到基于mRNA的治療時(shí)，人們還以為這是科幻小說(shuō)。

論文鏈接：

https://advances./content/6/47/eabc9450

https:///10.1002/adma.202000208