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// 前言： /// 在一眾靶點(diǎn)各顯神通的2020，BRAF靶點(diǎn)也在默默突破。這個(gè)位于7號(hào)染色體的基因，雖然不是最常見，卻有著在多癌種共發(fā)的廣譜致癌性，是肺癌中NCCN指南推薦的四大必檢基因之一，也是黑色素瘤中發(fā)病率將近一半的最常用靶點(diǎn)，更是結(jié)直腸癌中第二大突變可用靶點(diǎn)，是全球藥物研發(fā)不得不重視的靶標(biāo)！今天小編帶大家匯總一下2020年迄今BRAF方面的研究進(jìn)展，并為患者朋友們附贈(zèng)兩大國(guó)內(nèi)目前開展的臨床研究，普及研究進(jìn)展，提供用藥幫助，歡迎大家入群討論！ 一、打造靶+免聯(lián)合方案， 療效創(chuàng)歷史新高！ 在既往研究中，BRAF基因突變患者的TMB并不低，免疫原性與無(wú)基因突變?nèi)巳合喈?dāng)，因此免疫療效也未見下降?；诖死碚?，在BRAF靶向藥物基礎(chǔ)上加上免疫提效的理論是完全成立的，這不，今年兩大研究數(shù)據(jù)出爐，事實(shí)確證！ 1、阿替利珠單抗+卡比替尼+維莫非尼治療黑色素瘤，PFS達(dá)15.1個(gè)月，獲FDA批準(zhǔn) 2020年7月30日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了PD-L1抑制劑阿替利珠單抗+MEK抑制劑卡比替尼+BRAF抑制劑維莫非尼聯(lián)用治療BRAF-V600突變的晚期黑色素瘤患者，為晚期黑色素瘤的一線治療再添一強(qiáng)力新方案。 此次研究是基于一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的多中心III期臨床試驗(yàn)（NCT02908672）。該研究共納入514例既往未經(jīng)治療的BRAF V600突變陽(yáng)性，轉(zhuǎn)移性或不可切除的晚期黑色素瘤患者。 在給藥卡比替尼和維莫非尼的28天周期后，患者每2周靜脈注射阿替利珠單抗840 mg+口服卡比替尼 60 mg每天一次+口服維莫非尼 720 mg每天兩次，或安慰劑+口服卡比替尼 60 mg每天一次+口服維莫非尼 720 mg每天兩次。以上兩種方案每21天，休息7天。 阿替利珠單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為15.1個(gè)月（95％ CI：11.4，18.4），安慰劑組為10.6個(gè)月（95％ CI：9.3，12.7），阿替利珠單抗組的客觀緩解率（ORR）為66.3%，部分緩解率（PR）為50.6%，疾病控制率（DCR）為22.7% 2、諾華PD-1抑制劑spartalizumab+達(dá)拉非尼+曲美替尼治療黑色素瘤，ORR高達(dá)78%，創(chuàng)歷史新高 近日，COMBI-i 3期試驗(yàn)第1部分和第2部分的結(jié)果公布顯示，抗PD-1抗體spartalizumab+BRAF抑制劑達(dá)拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼用于無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變型黑色素瘤的患者。 在36位可評(píng)估的患者中，三聯(lián)體引起的ORR為78％，完全緩解（CR）率為44％。中位PFS為23個(gè)月，在24個(gè)月時(shí)，中位無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為41％和74％。 二、不同方案間輪換， 或許是解決BRAF耐藥問(wèn)題的方式 在最近外網(wǎng)公布的一項(xiàng)MATCH-R（NCT 02517892）研究中，由法國(guó)古斯塔夫·魯西癌癥中心開展的一項(xiàng)免疫和靶向耐藥機(jī)制的前瞻性研究，對(duì)11例BRAFV600E突變使用靶向治療維持6個(gè)月以上然后出現(xiàn)進(jìn)展的患者進(jìn)行基因檢測(cè)分析耐藥原因發(fā)現(xiàn)，與既往黑色素瘤的耐藥原因顯示，Ras/Raf/MEK/MAPK信號(hào)通路或PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的再激活是BRAFV600E突變NSCLC靶向治療的主要耐藥機(jī)制，也提示，這類耐藥，我們依然可以在該通路上下手，是否通過(guò)更換不同藥物方案可以解決，畢竟不同的藥物有不同的抑制機(jī)理。果然，最近，外網(wǎng)上就發(fā)布了一個(gè)采用維莫非尼+考比替尼逆轉(zhuǎn)達(dá)拉菲尼+曲美替尼耐藥的肺癌患者的案例報(bào)道，側(cè)面印證！ 案例分享 患者63歲男性，確診BRAF V600E突變肺腺癌，伴有雙側(cè)肺和胸膜轉(zhuǎn)移?；颊呦群蠼邮芰丝ㄣK加培美曲塞、培美曲塞單藥治療、達(dá)拉菲尼后，采用達(dá)拉菲尼+曲美替尼雙聯(lián)治療3個(gè)月出現(xiàn)雙份多發(fā)磨玻璃影，判定為疾病進(jìn)展，一個(gè)月后，出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸窘迫需要吸煙，CT證實(shí)雙份為間質(zhì)性肺炎。 之后患者在接受類固醇激素治療的同時(shí)改用威羅菲尼（每日兩次，兩次960 mg）+考比替尼（每日兩次，兩次960 mg）治療。住院期間腫瘤的治療耐受良好?；颊咴?周后出院，接受氧氣治療并逐漸減量口服潑尼松。新組合治療6周后，無(wú)需補(bǔ)充氧氣和類固醇，雙側(cè)肺毛玻璃樣混濁消退，患者繼續(xù)接受威羅菲尼加考比替尼治療，治療15個(gè)月后病情穩(wěn)定，無(wú)明顯副作用。 雙側(cè)肺毛玻璃樣混濁消退 提供些許BRAF耐藥處理思路，也期待開展相應(yīng)研究證實(shí)！ 三、BRAF非V600E/K突變， 使用BRAF+MEK抑制劑雙聯(lián)療法亦有效！ 隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，BRAF除了常見的V600E/K之外，我們發(fā)現(xiàn)了大量其他突變亞型。我們發(fā)現(xiàn)，BRAF突變具有生物異質(zhì)性，RAF激酶的激活程度也不盡相同。既往研究指出，根據(jù)不同突變類型對(duì)BRAF激酶功能的影響、RAS依賴性與否以及作用形式，可以將BRAF突變分為激活型突變（Ⅰ類突變、Ⅱ類突變）和抑制型突變（Ⅲ類突變）： Ⅰ類突變：即V600突變激酶激活性單體。BRAF突變可以作為信號(hào)通路的單體，且不依賴RAS活性。包括BRAF V600D/E/K/R/M突變。Ⅰ類突變可從RAF單體抑制劑與下游MEK/ERK抑制劑聯(lián)合治療中獲益。 Ⅱ類突變：即激酶激活性二聚體。BRAF突變可以作為信號(hào)通路的二聚體，且不依賴RAS活性。包括BRAF K601、L597、G464和G469突變。Ⅱ類突變可從MEK/ERK抑制劑或RAF二聚體抑制劑與下游MEK/ERK抑制劑聯(lián)合治療中獲益。 Ⅲ類突變：即激酶失活性異源二聚體。BRAF突變可以作為信號(hào)通路的CRAF異源二聚體，且依賴RAS活性。包括BRAF G466、N581、D594和D596突變。Ⅲ類突變可從上游激酶抑制劑和/或下游MEK/ERK抑制劑治療中獲益。 Ⅰ類突變約占70~80%的患者，但是對(duì)于非V600突變，我們也不能忽視。為此，一項(xiàng)回顧性研究分析了2009年到2018年間20個(gè)臨床中心的具有BRAF突變但非V600突變的黑色素瘤患者的臨床治療數(shù)據(jù)。最終，共有103例罕見BRAF突變患者收錄，96%的患者為IV期黑色素瘤患者，58%的患者接受了BRAF+MEK抑制劑的聯(lián)合治療，37%的患者接受了BRAF抑制劑的單藥治療，5%的患者接受了MEK抑制劑的治療。76%的患者靶向?yàn)橐痪€治療，作為二線治療的患者之前一般接受了伊匹單抗+opdivo的免疫治療或以達(dá)卡巴嗪為主的化療。 最終結(jié)果顯示：對(duì)于非V600突變的患者來(lái)說(shuō)，braf抑制劑單藥治療對(duì)無(wú)效；采用MEK抑制劑，ORR為40%（2/5）；采用BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合治療，ORR為28%（5/8）；雙藥聯(lián)合OS同樣優(yōu)于單藥。 總體來(lái)說(shuō)，對(duì)于BRAF非V600突變，采用BRAF+MEK雙抑制劑聯(lián)合方案更為穩(wěn)妥，且OS更佳。 因此，在我們BRAF常見突變V600E/K之外，也重視少見突變類型的用藥進(jìn)展！造福更多患者。 四、不同癌種BRAFV600突變， 用藥方案不一樣 目前臨床，對(duì)于BRAF突變患者的治療，可以根據(jù)難易度分為兩大類，一類是肺癌和黑色素瘤為代表的“易治”類型。這一類型的治療，采用BRAF抑制劑單藥或BRAF抑制劑+MEK抑制劑的雙藥治療，可以獲得很高的療效，目前是一線標(biāo)準(zhǔn)治療；而對(duì)于以結(jié)直腸癌為代表的BRAF突變類型，單藥或雙藥方案，有效率低，必須采用三聯(lián)方案或采用BRAF抑制劑與EGFR單抗方案治療，具體可用方案及療效看一下。 1、肺癌&黑色素瘤，單藥/雙藥療效佳，一線靶向優(yōu)于化療 在這兩大類腫瘤中，因?yàn)榘邢蛩幍寞熜л^好，目前已經(jīng)可以用于該腫瘤的一線治療。 另：黑色素瘤方面，還可以使用達(dá)拉菲尼+曲美替尼方案：ORR為67%；康奈非尼+比美替尼方案：mPFS為14.9個(gè)月，ORR為63%；維莫菲尼+考比替尼方案：ORR為68%，mPFS為9.9個(gè)月。 2、結(jié)直腸癌，三聯(lián)方案或需加成EGFR單抗，標(biāo)準(zhǔn)方案尚不定，僅有二線地位 （1）達(dá)拉菲尼+曲美替尼+帕尼單抗聯(lián)合治療，有效率可達(dá)21%！ （2）伊立替康+西妥昔單抗/帕尼單抗+維莫非尼聯(lián)合治療的方案，其有效率為16%，DCR達(dá)67%，mPFS為4.3個(gè)月。
（3）基于BEACON CRC（NCT02928224）研究，康奈非尼+比美替尼+西妥昔單抗或帕尼單抗，創(chuàng)造了26%的有效率，9個(gè)月的中位OS。而康奈非尼（Braftovi）與西妥昔單抗聯(lián)合治療的二聯(lián)方案，也獲得了20%的有效率，8.4個(gè)月的OS時(shí)間，該二聯(lián)方案已獲得歐盟批準(zhǔn)。
BRAF臨床試驗(yàn)招募啦！ 1.BRAF抑制劑HL085聯(lián)合維莫非尼 2.國(guó)產(chǎn)MEK抑制劑RX208招募！ 歡迎BRAF突變患者朋友入群討論！ 不分癌種，有BRAF突變即可！ 參考文獻(xiàn)： 1.https://www./view/novel-triplet-emerges-as-a-promising-option-in-braf-mutant-melanoma 2.Targeted Therapy in Advanced Melanoma With Rare BRAF Mutations. 3.https:///10.1016/j.ejca.2020.03.025 4.Geissler M, Klingler T, Riera Knorrenschild J, et al. 453PD1st-line mFOLFOXIRI + panitumumab vs FOLFOXIRI treatment of RAS wt mCRC: a randomized phase II VOLFI trial of the AIO (KRK-0109). Ann Oncol 2018; 29: mdy281.001(Abs). 5.Kopetz S, McDonough SL, Lenz HJ, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol 2017;35(suppl; abstr 3505). 6.Atreya CE, Van Custem E, Bendell JC, et al. Phase 1/2 Study of the MEK Inhibitor Trametinib, BRAF Inhibitor Dabrafenib, and Anti-EGFR Antibody Panitumumab in Patients With BRAF V600E-Mutated Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 2015:33 (suppl; abstr 103). 7.Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632‐1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075. 8.Successful switch to vemurafenib plus cobimetinib after dabrafenib plus trametinib toxicity in BRAFV600E mutant metastatic non-small cell lung cancer 聲明：本資料中涉及的信息僅供參考，請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。 本文版權(quán)歸找藥寶典所有，任何個(gè)人或機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)載需獲得找藥寶典授權(quán)，在授權(quán)范圍內(nèi)使用，并標(biāo)注來(lái)源“找藥寶典”。 文章轉(zhuǎn)載、媒體合作請(qǐng)聯(lián)系小編：p88128812 |
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