談到晚期肺癌，大家并不陌生。同樣是手術(shù)無法切除的“晚期肺癌”，其實也有兩種完全不同的狀態(tài)，如何詳細(xì)分期絕對是重中之重。在醫(yī)學(xué)專業(yè)上，根據(jù)腫瘤的大小位置（T），周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況（N），和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移情況（M），可以分成局限在肺部的III期和已經(jīng)有其他遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的IV期。III期患者除少數(shù)外，都不能接受根治性的手術(shù)切除，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IV期患者，則完全沒有手術(shù)切除的機(jī)會。

III期肺癌是一類介于I\II期和IV期之間的特殊的中間群體，包含已有縱膈淋巴結(jié)侵犯（N2）或侵犯縱膈重要 （T4）或有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N3）的肺癌。這類患者局部情況差異較大，介于能做手術(shù)和不能做手術(shù)之間，大概占全部患者的1/4。

某種程度上來說，局部晚期（III期）的患者是在“夾縫求生”。一方面可喜的是，部分患者病灶依然局限在局部，沒有發(fā)生遠(yuǎn)處的播散和轉(zhuǎn)移，還是可以進(jìn)行手術(shù)治療，有實現(xiàn)臨床治愈的可能性。另一方面遺憾的是，III期肺癌患者不能手術(shù)的情況約占50%，因此，對這一類人群特別是不可手術(shù)人群的治療需要盡我們“最大的努力”，將患者從晚期的低生存上拉回來，目前2019CSCO指南中的Ⅰ級推薦為根治性同步放化療，Ⅱ級推薦為序貫化療+放療。

1990年Johnson DH等人的研究發(fā)現(xiàn)，入組的319例Ⅲ期肺癌。分為VDS化療組、RT組、VDS+RT組，結(jié)果顯示放化療聯(lián)合組的生存期，均高于化療組和放療組。

放療是一種局部治療，對局部的病灶進(jìn)行適度劑量的射線殺傷，可以控制甚至消滅腫瘤的局部原發(fā)病灶，提高了腫瘤的局部控制率?；熓侨碇委?，除了對全身病灶有控制作用外，對存在于血道、淋巴道內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶也有一定的殺傷作用，能有效防止遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移。除此，二者也有相互增敏的作用。因此放化療綜合治療優(yōu)于化療、放療的單一治療，提高腫瘤的局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，既可改善患者的生存率，也可改善患者的生活質(zhì)量。聯(lián)合放化療逐漸成為III期局晚患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

1990年Johnson DH等人的研究發(fā)現(xiàn)，入組的319例Ⅲ期肺癌。分為VDS化療組、RT組、VDS+RT組，結(jié)果顯示放化療聯(lián)合組的生存期，均高于化療組和放療組。

1992年Schaake-Koning等人設(shè)計的臨床研究，入組331例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不可切除的NSCLC患者，隨機(jī)分配為三組分別接受三種不同的治療方案，單純胸部放療（TRT）：2周RT=30Gy/10F/3Gy，休息3周，2周RT（25Gy/10F/2.5Gy）；放療聯(lián)合每周順鉑方案（TRT-weekly-cisplatin）：相同的TRT計劃，每個治療周的第一天聯(lián)合30mg/m2順鉑；放療聯(lián)合每日順鉑方案（TRT-daily-cisplatin）：相同的TRT計劃，每次放療前聯(lián)合6mg/m2順鉑。

結(jié)果顯示，每日順鉑方案與單純放療的3年生存率分別為16%和2%(P=0.009)，具有統(tǒng)計學(xué)意義；每周順鉑方案對比單純放療無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.36）。每日順鉑方案、每周方案、單純放療的2年無局部復(fù)發(fā)率分別為31%、30%、19%，每日順鉑方案對比單純放療具有顯著差異（P=0.003）。

1995年，NSCLC協(xié)作組對1965至1991年間52項隨機(jī)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，包含9387例NSCLC患者，其中22項臨床研究中3033例患者為局部晚期患者，結(jié)果顯示放療聯(lián)合應(yīng)用相比于單獨放療，死亡風(fēng)險降低13%，2年絕對生存率提高4%。從此，化放療聯(lián)合應(yīng)用因較好的局部控制率及長期生存率，最終替代胸部放療成為不可手術(shù)局晚期NSCLC新的治療方案。

放化療的聯(lián)合應(yīng)用主要有兩種形式：同步放化療和序貫放化療。因此，在放療過程中，化療的介入時機(jī)應(yīng)該在哪呢，是同步還是序貫？

2011年美國腫瘤放射治療協(xié)作組發(fā)表了RTOG9410試驗結(jié)果，無法手術(shù)的Ⅲ期NSCLC癌患者隨機(jī)分為同步放化療組（204例）和序貫化放療組（203例），結(jié)果顯示同步放化療組的5年總生存率達(dá)到16％，顯著高于序貫化放療組的10％，死亡風(fēng)險降低19%。

2010年，Anne Aupérin等納入6項臨床試驗共1205例LA-NSCLC患者進(jìn)行薈萃分析，隨訪期6年，同步放化療較序貫放化療總生存明顯獲益（HR=0.84，95%CI 0.74-0.95，P=0.004），3年絕對生存率提高5.7%，5年絕對生存率提高4.5%，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險降低23%，但毒性反應(yīng)也隨著明顯增加，但患者可以耐受并完成治療。

序貫放化療也并非完全輸給了同步放化療。序貫放化療中的序貫化療可縮小腫瘤，避開放療、化療同步應(yīng)用時毒副反應(yīng)的疊加，使毒性反應(yīng)能很好的控制。但其主要缺點是治療強(qiáng)度小，腫瘤殺滅效應(yīng)低，增加了化療耐受細(xì)胞群出現(xiàn)的概率。

同步放化療的優(yōu)勢是縮短了總療程，通過兩種治療效應(yīng)的同時直接疊加，增加局部控制率，同時控制了可能已有的微小轉(zhuǎn)移灶，減少了因療程長而產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞加速增殖的可能性及治療腫瘤細(xì)胞亞群出現(xiàn)的概率，對腫瘤的殺滅效應(yīng)較強(qiáng)；但代價也是毒性增大，需要仔細(xì)選擇患者和化放療方案。

在臨床診療中，需要結(jié)合患者的體質(zhì)和病情，綜合選擇：

①對于身體狀態(tài)良好的患者，歷史上多項研究已經(jīng)證實，同步放化療要優(yōu)于序貫放化療。

②對于部分因各種原因不能耐受同步放化療的患者，可采用序貫化療-根治性放療，研究證實這種治療策略較單純放療可改善生存獲益。

③對于身體狀態(tài)較差,PS=2，難以耐受同步放化療的患者，單純的放療或序貫放療+化療是可推薦的治療模式，其中序貫放療+化療能夠進(jìn)一步提高患者生存獲益。單純根治性放療可用于因PS=2或嚴(yán)重合并癥不適合放化綜合治療策略的患者，通過提高患者治療耐受性而獲得潛在的生存獲益。對于難以耐受或不愿接受放療的患者，可予以化療，根據(jù)患者不同的病理類型，選擇適宜的化療方案。

同步放化療中的化療方案與傳統(tǒng)的化療方案不同，需配合放療節(jié)奏，同時保證患者能夠耐受。

EP方案：順鉑50mg/㎡，d1、8、29、36    依托泊苷50mg/㎡，d1-5，d29-33

PC方案：卡鉑AUC2   紫杉醇 45-50mg/㎡，每周

AP方案：順鉑75mg/㎡，培美曲賽500mg/㎡，d1，每3周重復(fù)（非鱗癌）

AC：卡鉑AUC5 d1，培美曲賽500mg/㎡，d1，每3周重復(fù)（非鱗癌）

DP：順鉑20mg/㎡，多西他賽20mg/㎡，每周

放療方案一般為：60-66Gy/30-33次/6-7周

國內(nèi)也有一些改良版的同步放化療方案：

EP方案：順鉑50mg/㎡，d1、8依托泊苷50mg/㎡d1-5，每28天

DP方案：多西他賽：65mg/㎡ d1、22，順鉑65mg/㎡ d1、22

DP方案：多西他賽20mg/㎡ 每周共6周，順鉑20mg/㎡，每周共6周

PC方案：卡鉑AUC2   紫杉醇 45-50mg/㎡，每周

同步放化療能夠控制腫瘤的局部復(fù)發(fā)，但沒有減少遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險，且五年生存率約為15%，多年來未有突破。為進(jìn)一步改善患者預(yù)后，能否在同步放化療之后加上鞏固治療? 目前研究較多的鞏固治療方案有鞏固化療、免疫治療等等。

在同步放化療后加化療鞏固的策略，比如USO02-033研究中，放化療后采用多西他賽鞏固，相比對照組，生存期沒有差異（中位OS:21.2個月vs 3.2個月）。再如CCheIN研究中，多西他賽的鞏固化療也沒有獲得陽性結(jié)果。因此，放化療后的鞏固化療在早期即被否定。長達(dá)十幾年，III期不可手術(shù)切除患者的治療方式依然只是同步放化療或者序貫放化療，維持鞏固這種低毒方式似乎與他們無緣。

在過去的CSCO指南中，Ⅲ期NSCLC的推薦方案僅限于單純放療、單純化療或序貫放化療。國際指南以同步放化療為主。后續(xù)也未有較好的序貫方案，生存預(yù)后也遠(yuǎn)不如I和II期患者。IIIA期的患者5年生存率為36%，IIIB期為26%，IIIC期只有13%。放化療聯(lián)合方案不斷推陳出新，但Ⅲ期肺癌的預(yù)后依舊很差。

進(jìn)入2017年，免疫時代來臨。有研究指出，放療后免疫環(huán)境中的PDL1表達(dá)增高。近幾年，III期肺癌的免疫治療有一項重大突破，即針對不可手術(shù)切除的III期非小細(xì)胞肺癌在進(jìn)行同步放化療后添加durvalumab的鞏固治療（PACIFIC研究），可明顯延長患者中位PFS（17.2個月vs 5.6個月），目前中位生存時間尚未達(dá)到，最新公布的3年生存率可達(dá)57%。

PACIFIC研究中，同步放化療后的durvalumab鞏固治療能夠帶來諸多益處：

①延長總生存時間。按照傳統(tǒng)的治療方法，III期不可手術(shù)切除的NSCLC患者只接受同步放化療治療，5年生存率IIIA期只能達(dá)到36%，IIIB期達(dá)到26%，IIIC期達(dá)到13%。目前公布的數(shù)據(jù)顯示durvalumab鞏固治療的3年生存率可達(dá)57%，生存狀況明顯提高。

②保存了患者的體質(zhì)。相比復(fù)發(fā)后反復(fù)的化療，長期的免疫治療對患者的體質(zhì)損傷并不大，整體毒副反應(yīng)以及3-4級毒副反應(yīng)與對照組無顯著差異。為患者后期復(fù)發(fā)使用化療提供了充沛的體質(zhì)能力。

③降低了發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的概率，根據(jù)PACIFIC公布的數(shù)據(jù)顯示，durvalumab組發(fā)生死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時間較安慰劑組延長了近一倍（28.3個月vs16.2個月）。腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率下降近一半（6.3% vs 11.8%）。

④部分患者在同步放化療后未達(dá)到的完全緩解（CR），在durvalumab鞏固過程中達(dá)到了CR（PACIFIC中，CR是1.4%，PR 27.1%）。為III期患者帶來了非手術(shù)性治愈的可能。

基于這項試驗，durvalumab獲得FDA批準(zhǔn)，也被寫進(jìn)國際NCCN指南和國內(nèi)CSCO指南，作為III期不可切除非小細(xì)胞肺癌的鞏固治療。

羅列2項durvalumab（I藥）治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的真實案例，第一位患者無進(jìn)展生存時間長達(dá)4年，且鞏固治療至今。沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者的體質(zhì)得到保存，為將來耐藥后的換藥做準(zhǔn)備。第二位患者同步放化療后未完全緩解，I藥治療5個月后，達(dá)到完全緩解，I藥反應(yīng)良好。

免疫在III期非小細(xì)胞肺癌維持鞏固的成功，比起傳統(tǒng)的放化療，顯著改善Ⅲ期肺癌患者的預(yù)后。同時也打開了維持鞏固治療的先河，現(xiàn)在不只在III期，在小細(xì)胞肺癌局晚期、非小的I\II期患者都在開展免疫的維持鞏固試驗。憑借低毒長效屬性，維持不復(fù)發(fā)成為免疫能大展拳腳的新方向！期待維持/鞏固治療的廣泛普及，病友們在“與癌共存”情況下，做到有質(zhì)量的長生存，將癌癥變?yōu)檎嬲穆圆　?/p>