【原】個(gè)案分析：K藥治療PD-L1陰性的肺大神經(jīng)內(nèi)分泌癌！

找藥寶典 2020-11-17

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肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（LCNEC）是類(lèi)似于小細(xì)胞肺癌（SCLC）的罕見(jiàn)侵襲性腫瘤，占原發(fā)性肺癌的3%。然而，與SCLC相比，LCNEC傾向于呈現(xiàn)周邊而非集中，并且更可能在診斷的早期階段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率依然高，5年總生存率較差。LCNEC一線治療通常與SCLC一樣，使用鉑類(lèi)聯(lián)合治療的方案。一項(xiàng)II期GFPC 0302研究，顯示順鉑和依托泊苷組合在LCNEC中產(chǎn)生與SCLC類(lèi)似的結(jié)果，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.2個(gè)月，總生存期（OS）為7.7個(gè)月。最近的基因組分析工作也揭示了SCLC和LCNEC之間的相似性，同時(shí)存在TP53和RB1功能喪失突變（?40％），此外，LCNEC攜帶更高比例的MYC擴(kuò)增（?15％，而SCLC為6％），LCNEC和SCLC的中位腫瘤突變負(fù)荷（TMB）在9.9muts/Mb，表明兩種疾病通常與重度吸煙密切相關(guān)。鑒于LCNEC患者總體生存率低下，需要采取新的治療方法。盡管LCNEC中PD-L1表達(dá)的數(shù)據(jù)很少，但在I / II期CheckMate 032試驗(yàn)中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療鉑類(lèi)化療進(jìn)展后SCLC的結(jié)果顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能是LCNEC中也是一類(lèi)很有前景的藥物。

今天我們報(bào)告一例IB期LCNEC患者（PD-L1陰性，PD-L1擴(kuò)增陽(yáng)性和腫瘤突變負(fù)荷高），在術(shù)后接受輔助化療后疾病進(jìn)展，隨后使用靶向神經(jīng)內(nèi)分泌特異性細(xì)胞的抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)行治療，疾病仍進(jìn)展，最后使用了PD-1抗體pembrolizumab治療，達(dá)到顯著和持久的反應(yīng)。

病情介紹

患者，亞裔男性， 64歲，40年吸煙史，并出現(xiàn)咯血。

胸部CT影像顯示右肺上葉對(duì)接T3脊椎處有4.2×4.2×4.8 cm的分支狀病變，右肺下葉有個(gè)呈現(xiàn)非特異性的3.5mm的結(jié)節(jié)。CT引導(dǎo)下穿刺活檢最初診斷為肺腺癌，CK7陽(yáng)性，TTF-1，CK5/6, 20和 p63陰性。除了小葉中心有一點(diǎn)肺氣腫，PET-CT進(jìn)一步證實(shí)右肺上葉緊靠大裂隙處有4.7×4.9厘米的FDG病變，SUV值15.8。右下葉有個(gè)5毫米的結(jié)節(jié)，10-14段有個(gè)大于1厘米的淋巴結(jié)，SUV值3.3。腦部核磁共振成像呈陰性。

右上肺葉切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)，共檢查了15個(gè)淋巴結(jié)，病理顯示4.7厘米的低分化癌（可能鱗癌），pT2aN0M0IB期，局灶性大血管侵犯，無(wú)淋巴管、神經(jīng)和胸膜浸潤(rùn)，免疫組化染色顯示TTF-1、Napsin、P40，CK5/6，和雄激素受體陰性，但CK7、突觸素和CD56陽(yáng)性，與大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺起源一致（圖1）。

既往治療

根據(jù)TAX 326研究，患者接受了4個(gè)周期的順鉑和多西紫杉醇輔助化療。在完成輔助化療后的4個(gè)月后，患者出現(xiàn)右臀極度疼痛。PET-CT顯示右側(cè)髖臼轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)。此時(shí)，拿最初的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CD274（PD-L1）擴(kuò)增，MYC擴(kuò)增，STK11（LKB），APC，RB1和TP53突變（表1）。

腫瘤突變負(fù)荷為24.76 muts/Mb，使用SP142抗體染色顯示PD-L1陰性，后來(lái)用第二種22C3抗體染色顯示腫瘤細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)<1％。然而，神經(jīng)內(nèi)分泌特異性細(xì)胞表面標(biāo)志物呈陽(yáng)性，因此患者接受右臀部姑息性放射治療，并入選靶向該特異性的抗體偶聯(lián)藥物的I / II期研究。不幸的是，在一劑實(shí)驗(yàn)藥物后，患者疾病隨肺結(jié)節(jié)大小和數(shù)量的增加而增加，還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的胰腺病變，見(jiàn)下圖。

Pembrolizumab新治療

于是，患者停止了試驗(yàn)并開(kāi)始使用pembrolizumab，經(jīng)過(guò)一輪pembrolizumab治療后，所有可見(jiàn)的病灶均縮小，未見(jiàn)新的病變?；颊呃^續(xù)使用pembrolizumab單抗6個(gè)月，仍然有效，見(jiàn)下圖。

討論

預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效的biomarker很多，比如PD-L1擴(kuò)增，PD-L1蛋白質(zhì)水平高表達(dá)，TMB和STK11突變等。PD-L1擴(kuò)增，PD-L1蛋白質(zhì)水平高表達(dá)和TMB高表達(dá)通常表示該類(lèi)患者對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑是有反應(yīng)的，而STK11突變與免疫療效的降低相關(guān)。今天這個(gè)LCNEC患者在之前治療失敗后顯示對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的強(qiáng)烈反應(yīng)，表明免疫療法在這類(lèi)疾病中是有效的。更有趣的是，盡管腫瘤攜帶STK11功能突變的純合缺失，并且PD-L1表達(dá)陰性，但對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑仍有強(qiáng)烈的反應(yīng)。

這個(gè)例子強(qiáng)調(diào)了目前的生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)檢查點(diǎn)抑制劑療法的反應(yīng)方面缺乏一致性，并且需要鑒定更強(qiáng)大的生物標(biāo)志物。它還表明LCNEC可能具有與SCLC和肺腺癌相比本質(zhì)上不同的生物學(xué)特性，未來(lái)的研究應(yīng)納入復(fù)合生物標(biāo)志物以提高預(yù)測(cè)能力，如下圖所示。

PD-L1和TMB做為常見(jiàn)的biomarker，在預(yù)測(cè)免疫療效方面都有各自獨(dú)立的數(shù)據(jù)，下面的幻燈片表明兩者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合對(duì)于免疫療效的預(yù)測(cè)更上一層樓。PD-L1高表達(dá)同時(shí)TMB高的患者，免疫治療的效果要優(yōu)于單一的PD-L1高表達(dá)或TMB高以及PD-L1低表達(dá)以及TMB低表達(dá)的患者。相信在其他瘤種中，通過(guò)復(fù)合生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)免疫療效也是勢(shì)在必行的。

參考文獻(xiàn)：

Wang VE, Urisman A, Albacker L, et al. Checkpoint inhibitor is active against large cell neuroendocrine carcinoma with high tumor mutation burden [J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:75.