索拉菲尼：2007年11月19日，F(xiàn)DA批準索拉非尼（多吉美）一線治療不可手術(shù)的晚期肝癌患者，這是第一個用于肝癌的靶向藥物，基于的是歐美人群的SHARP三期臨床試驗，該試驗結(jié)果顯示索拉非尼單藥PFS（無進展生存時間）是10.7個月，而安慰劑組只有7.9個月。但是在以亞太地區(qū)患者為主(中國患者占2/3)的ORIENTAL研究中，索拉非尼組和安慰劑組患者的中位OS分別為6.5和4.2個月，提示亞太地區(qū)晚期HCC患者預(yù)后不佳。而實際國內(nèi)患者應(yīng)用中索拉菲尼的效果確實并不太理想。

樂伐替尼：2017年ASCO大會上公布REFLECT試驗結(jié)果，該研究是一項樂伐替尼頭對頭比較索拉非尼一線治療肝癌國際III期臨床研究。該研究達到預(yù)期結(jié)果，樂伐替尼組和索拉非尼組患者的中位OS分別為13.6個月和12.3個月，OS延長1.3個月，雖然無統(tǒng)計學差異，但也提示樂伐替尼有延長肝細胞癌患者總生存期的趨勢。次要終點方面：樂伐替尼組和索拉非尼組患者的中位PFS分別為7.4個月和3.7個月，樂伐替尼組PFS是索拉非尼組的2倍，顯著延長3.7個月；ORR結(jié)果更加驚人，樂伐替尼組為24.1%，索拉非尼組為9.2%。樂伐替尼的優(yōu)秀戰(zhàn)果，無疑成為索拉非尼的“勁敵”。

免疫治療：肝臟免疫環(huán)境具有特殊性（免疫特惠器官），具有特殊的免疫抑制細胞群，可以通過不同的機制誘導免疫耐受，生理情況下可以避免自身免疫和慢性炎癥帶來的肝損傷，但發(fā)生HCC時，該機制可導致腫瘤的免疫逃逸， HCC是具有免疫原性的腫瘤，所以免疫治療肝癌也是應(yīng)運而生，今年ASCO上報道的checkmate-040試驗，這是一項O藥單臂治療晚期肝細胞癌的I/II期劑量遞增及擴展臨床試驗，試驗分一線和二線治療兩縱向。 先看一下nivo在二線的試驗數(shù)據(jù)，即Nivo治療索拉菲尼耐藥的肝癌患者，有效率19%（劑量爬坡組）、14%（擴展組）；疾病控制率55%?？偵娣矫?，劑量爬坡組患者總生存是 15個月，隊列擴展組是15,6個月。基于此，F(xiàn)DA已批準opdivo治療之前接受過索拉非尼治療的肝癌患者。

一線三種藥物的下圖比較中我們可以看出，納武單抗及樂伐替尼明顯要優(yōu)于索拉菲尼。有效率方面，樂伐替尼稍優(yōu)于納武單抗opdivo，而在長期生存方面，納武單抗遙遙領(lǐng)先，達到28.6%。但是考慮到免疫治療的起效時間慢及在HBV感染患者的安全性上。一線選用樂伐替尼與納武單抗各有優(yōu)勢。

瑞戈非尼：蟄伏十年，2017年4月27日，F(xiàn)DA批準瑞戈非尼regorafenib(STIVARGA)用于治療既往索拉菲尼治療耐藥的肝細胞肝癌患者，成為肝癌領(lǐng)域新藥沉寂十年來的首個獲批新藥。這個批準基于RESORCE試驗，該試驗是國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，對使用索拉非尼治療肝細胞癌期間出現(xiàn)疾病進展的患者評估瑞戈非尼的療效和安全性。在試驗中，瑞戈非尼組和安慰劑組相比，瑞戈非尼組總生存期OS顯著延長，瑞戈非尼組的OS為10.6個月，而安慰劑組的OS為7.8個月 (P<0.001)。此外，在總體腫瘤緩解率和疾病控制率方面，瑞戈非尼同安慰劑相比，數(shù)據(jù)大大優(yōu)于安慰劑組。瑞戈非尼組的緩解率是11%，疾病控制率是65.2%，而安慰劑組的緩解率是4% (P=0.005)，疾病控制率是36.1% (P<0.001)。

納武單抗：在一線使用免疫治療方面，checkmate040試驗也同樣進行了嘗試。治療未經(jīng)索拉菲尼治療的肝癌患者有效率是20%（劑量爬坡組）、23%（擴展組）。一線疾病控制率54%?？偵娣矫妫琌S達到28.6個月（數(shù)據(jù)圖片見上）。

從兩藥的下圖比較中，雖然數(shù)據(jù)不是很成熟，但opdivo仍有超越瑞戈非尼的趨勢。另外，既往未用過樂伐替尼的患者二線之路上似乎也可嘗試。