M7824（MSB0011359C）由Merck自主開(kāi)發(fā)，是一種雙功能的融合蛋白，為PDL1/TGF-β雙抗，由兩個(gè)部分構(gòu)成的，同時(shí)阻斷了PD-1和TGF-β通路。下圖是它的結(jié)構(gòu)示意圖：上半部分是PD-L1抗體區(qū)，阻斷PD-1：PD-L1通路，發(fā)揮一般PD-1/PD-L1抗體的功能；下部分是抗TGF-β區(qū)，能夠封閉TGF-β通路，減輕其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，同時(shí)也降低癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。鑒于這種獨(dú)特的作用機(jī)制，M7824被稱(chēng)為第2代PD-1或者升級(jí)版PD-1。初步臨床數(shù)據(jù)顯示：M7824“優(yōu)于”P(pán)D-1！

我們都知道肝膽腫瘤現(xiàn)在已經(jīng)迎來(lái)免疫聯(lián)合的時(shí)代，單一的免疫單藥療效有限，所以，從設(shè)計(jì)上來(lái)說(shuō)，M7824同時(shí)針對(duì)PD-1和TGF-β靶點(diǎn)，比單獨(dú)PD-1的抗體可能會(huì)有優(yōu)勢(shì)。

M7824治療膽管癌的最初數(shù)據(jù)在去年10月的ESMO大會(huì)上進(jìn)行了匯報(bào)。該試驗(yàn)納入30例接受鉑類(lèi)一線治療后病情依然發(fā)展的亞洲膽管癌患者。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

全部30名患者的客觀緩解率（ORR）為23％，中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS為12.7個(gè)月。

10例患者（33.3％）出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE），最常見(jiàn)的3級(jí)TRAEs是皮疹（10％）和脂肪酶增加（10％）。

基于這項(xiàng)試驗(yàn)，美國(guó)食品與藥物管理局 （FDA）授予M7824治療膽管癌（biliary tract cancer，BTC）的孤兒藥資格認(rèn)定，這是M7824獲得的首個(gè)監(jiān)管資格認(rèn)定，也是雙功能免疫療法首次被指定用于膽管癌的治療。

目前該藥在國(guó)內(nèi)也在開(kāi)展二線治療膽管癌患者的II期單臂臨床試驗(yàn)，也就是說(shuō)沒(méi)有對(duì)照組，沒(méi)有安慰劑。這是一項(xiàng)評(píng)估一線化療治療失敗或無(wú)法耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌受試者中考察M7824單藥治療有效性的II期研究。M7824的使用劑量和頻率為：靜脈給藥，固定劑量1200 mg輸注1小時(shí)(-10分鐘/+20分鐘；即50至80分鐘)，每2周1次。

這是一項(xiàng)國(guó)際性多中心的臨床試驗(yàn)，其中總體141人，中國(guó)50人；

話說(shuō)到此，感覺(jué)很多人對(duì)這個(gè)藥物還是很模糊，不真實(shí)。我們就給大家分享我們平臺(tái)患者群里一例真實(shí)入組該臨床試驗(yàn)，且真實(shí)獲益的膽管癌患者使用M7824的過(guò)程史，希望給更多患者帶來(lái)希望。

患者，男，50歲。2018年3月份進(jìn)行手術(shù)，病理顯示為肝內(nèi)膽管癌，高分化。

確診后行6次化療（吉西他濱+鉑類(lèi)），為了增加免疫力，期間服用了中藥槐耳顆粒。一年之后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，出現(xiàn)腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及切口斷端復(fù)發(fā)。當(dāng)時(shí)主任醫(yī)生給了2個(gè)選擇，一是繼續(xù)化療聯(lián)合靶向藥物聯(lián)合射頻消融。二是入組M7824?；颊咦罱K考慮選擇入組新藥臨床試驗(yàn)，2019年8月末入組。

? 2019年9月23日 行第一次使用M7824（1200mg），輸液過(guò)程中沒(méi)有太多副作用。

? 2019年10月9日，行第二次用藥，治療前血項(xiàng)檢查，發(fā)現(xiàn)癌胚抗原CEA和CA199都下降。CEA為22 ng/ml（參考范圍0-5ng/m），CA199為177 U/ml（參考范圍0-37 U/ml）。

? 2019年10月22日,行第三次用藥, 治療前檢查血項(xiàng)，CEA下降到13ng/ml，CA199下降到48.8 U/ml。

? 2019年11月5日,第四次用藥，治療前檢查血項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)CEA 為7.5ng/ml（參考范圍0-5ng/m），CA199回歸到正常值10.95 U/ml。

? 2019年11月18日，第4次用藥后，進(jìn)行了第一次腫瘤評(píng)估。結(jié)果病灶緩解PR，達(dá)到39.55%。大網(wǎng)膜從43*42mm轉(zhuǎn)為小結(jié)節(jié)。雙肺的多發(fā)結(jié)節(jié)變?yōu)槲⑿〗Y(jié)節(jié)。血檢發(fā)現(xiàn)AFP,CEA和CA199都在正常范圍內(nèi)。

? 2019年11月19日行第5次用藥，2019年12月7日行第6次用藥，用藥前，出現(xiàn)了肝損傷，進(jìn)行一些護(hù)肝治療。

? 2019年12月22日，第7次用藥前，血檢發(fā)現(xiàn)，CA199＜6 U/ml,CEA正常，但出現(xiàn)了甲亢。停藥一星期。

? 2020年1月4日，第8次用藥，用藥前還是甲亢。

? 2020年3月2日行第9次用藥，因?yàn)橐咔槠陂g，2個(gè)月內(nèi)用一次。原發(fā)灶腫瘤評(píng)估：繼續(xù)PR。達(dá)到45.34%。

? 現(xiàn)在第十次用藥結(jié)束。還是肝損傷嚴(yán)重，現(xiàn)在在護(hù)肝降酶，補(bǔ)鉀治療。

患者主訴，M7824使用期間的副作用有：皮膚癢，牙齦出血，流鼻血，肝功能異常，現(xiàn)在是甲減。和化療，靶向比，副作用小。

感謝群里劉先生對(duì)于疾病治療的分享，也希望劉先生可以持續(xù)獲益，完全康復(fù)。

參考文獻(xiàn)：