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日本動畫片《圣斗士星矢》是一代人的記憶。五位青銅圣斗士團(tuán)結(jié)協(xié)作，不畏艱險，歷經(jīng)十二個小時，戰(zhàn)神邪惡，取得勝利……如果將新藥研發(fā)的過程比作是青銅圣斗士勇闖黃金十二宮拯救雅典娜，是不是可以找到相似之處？ 新藥研發(fā)需要成百上千甚至過萬人參與，有醫(yī)護(hù)人員、藥學(xué)專家、工程師、藥政監(jiān)管人員，也有后勤保障人員，以及受試志愿者和病人等等，一萬個新分子最終只有一個藥品獲得美國FDA批準(zhǔn)。想要得到這樣一個回報，付出的是12-15年漫長研究以及26億美元資金投入，既要克服各種科學(xué)難關(guān)，也要經(jīng)受政策和倫理考驗，最終獲得批準(zhǔn)取得階段性成功。 相信大家已經(jīng)在很多場合都看到過這張圖。美國醫(yī)藥研究和制造商協(xié)會（PhRMA）每年都會出一份行業(yè)報告。無論其他內(nèi)容如何變化，這張圖始終以最直觀的方式告訴大家這樣一個事實：一個新藥是如何來之不易。 一個藥品的生命周期，先是從茫茫大海中篩選出候選藥物，再經(jīng)歷殘酷的臨床前評價的淘汰，之后來到燒錢不眨眼的臨床研究，最后忐忑地提交到藥監(jiān)部門接受綜合評判，等拿到批準(zhǔn)信的時候可謂是“白了少年頭”，喜極而泣。 但是獲批上市只能說是階段性成功，是因為想要收回成本并賺大錢，還需要在剩余有限的專利保護(hù)期內(nèi)實施有效的市場戰(zhàn)略，以及深入科學(xué)地進(jìn)行藥品研究和后期開發(fā)。 保護(hù)勝利果實要不擇手段 任何一個產(chǎn)品都是有生命周期的，藥品也不例外。歷經(jīng)千辛萬苦得來一個新藥，任何一個廠家都想千方百計延長其生命周期，從而獲得更大回報。 最直接的想法就是阻止競品進(jìn)入市場，那就織就一張嚴(yán)密的專利保護(hù)網(wǎng)，將自己的產(chǎn)品包裹得嚴(yán)嚴(yán)實實，如同穿上了軟猬甲防彈衣，練就了金鐘罩鐵布衫。常見的專利組合包括物質(zhì)專利（化合物、晶型鹽型、序列）、適應(yīng)癥專利、組合物專利、生產(chǎn)工藝專利等等。 專利策略是一種被動防守，對手會發(fā)起專利挑戰(zhàn)，也會被對手新的專有技術(shù)而繞開。想要成為攻守兼?zhèn)涞慕^世高手，就需要學(xué)會主動出擊，如同武林高手一直在追求更多更強的武功那般，不斷擴充產(chǎn)品使用范圍，或者進(jìn)行升級換代，使對手來不及模仿，江湖中那句“一直被模仿，從未被超越”或許就是這么來的。 接下來，我們借助日本大冢開發(fā)的阿立哌唑來聊一聊提升藥品生命力的方法。 大冢主動出擊，讓人應(yīng)接不暇 雖然有很多通過專利保護(hù)和開發(fā)升級產(chǎn)品來延續(xù)生命周期的成功藥品案例，但日本大冢（Otsuka）的Abilify系列產(chǎn)品（中文商品名：安律凡?，通用名阿立哌唑）絕對稱得上是可以寫進(jìn)教科書的經(jīng)典案例。 阿立哌唑最初由日本大冢制藥的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，代號OPC-14597。1995年首次公開動物研究數(shù)據(jù)。1999年，大冢與施貴寶開始合作開發(fā)，并在全球不同市場分別享有商業(yè)權(quán)益。2002年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)；2003年5月獲得澳大利亞TGA批準(zhǔn)；2004年6月獲得EMA批準(zhǔn)。2006年1月獲得日本PMDA批準(zhǔn)。2006年獲得中國SFDA批準(zhǔn)。不過在原研藥登陸中國之前，來自成都康弘和上海中西的兩個國產(chǎn)阿立哌唑藥品在2004年提前上市。 我們來看看大冢使用的招數(shù)。 第一招，天馬流星拳——增加適應(yīng)癥 天馬座圣斗士星矢所使用的絕招叫做天馬流星拳，是動畫片里出現(xiàn)次數(shù)最多的招數(shù)，也是眾多男孩子在嬉戲時熱衷的神奇武功。星矢無論遇到什么敵人，一上來就是用這個招數(shù)，成為其一招鮮。 為了提升藥品的生命力，增加適應(yīng)癥是最為常用的手段了。一般來說，在制定開發(fā)方案的時候，企業(yè)都會選擇一兩項把握最大的適應(yīng)癥快速推進(jìn)，以期早日獲得批準(zhǔn)；同時，其他多項適應(yīng)癥也在同步開展中，目標(biāo)是在產(chǎn)品首次批準(zhǔn)上市后很快跟進(jìn)申請并上市，從而擴大適用人群范圍，為產(chǎn)品銷售迅速上量鋪設(shè)道路越來越寬。 以Abilify（阿立哌唑片）在美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為例： 2002年11月，精神分裂癥 2004年9月，雙相躁狂 2005年3月，雙相躁狂調(diào)整為雙相障礙 2007年10月，13-17歲青少年精神分裂癥，精神分裂癥或雙相躁狂相關(guān)激越 2007年11月，重度抑郁輔助治療 2008年2月，10-17歲青少年及兒科雙相障礙 2009年11月，6-17歲青少年與兒科自閉癥相關(guān)易激惹 2011年2月，雙相障礙調(diào)整為雙相I型障礙躁狂型或混合型急性治療，雙相I型躁狂維持治療 2014年12月，6-18歲青少年與兒科Tourette病 經(jīng)過十幾年不懈努力，現(xiàn)在可以治療的適應(yīng)癥涉及精神分裂癥、雙向障礙、重度抑郁癥、自閉癥和Tourette等共5種，患者年齡跨度最低從6歲起，適用人群廣泛。 第二招，星云鎖鏈——專利組合 在五位青銅圣斗士中，仙女座瞬是最為善良的。他的青銅圣衣?lián)碛袃蓷l攻防一體的鎖鏈，在感知到威脅時就會主動圍繞在瞬的四周，進(jìn)入防御狀態(tài)。一般只有在受到攻擊之后，才會實施反擊。專利的作用在某種程度與瞬的星云鎖鏈有相似之處。日本大冢建立了專利組合，形成一張網(wǎng)如同星云鎖鏈一般保護(hù)著這個產(chǎn)品。 以美國專利為例：
這里最值得一提的是化合物專利。該專利是在1989年10月20日申請，并于1991年4月9日授權(quán)。但不幸的事情是，產(chǎn)品開發(fā)經(jīng)歷了一個十分漫長的過程，直到2002年11月才首次獲得美國FDA批準(zhǔn)，此時距離2009年10月專利到期只剩下區(qū)區(qū)7年時間，這對于原研企業(yè)來說是不公平的。 好在美國法律也充分考慮了對創(chuàng)新權(quán)益的保護(hù)。食品、藥品、醫(yī)療器械等行業(yè)在銷售前受監(jiān)管部門審查程序而導(dǎo)致專利期限縮短，專利權(quán)人可以要求專利局延長專利保護(hù)期限?；贖atch-Waxman法案而來的美國法典條款35 U.S.C. 156規(guī)定，可以延長專利用于補償專利授權(quán)之后銷售之前，因監(jiān)管程序造成的專利保護(hù)期限的損失。 于是，大冢提交了專利延長申請。2005年10月，美國專利局批準(zhǔn)專利延長5年到2014年10月到期。這是法律允許的最長期限。 此外，由于本品又申請了兒科適應(yīng)癥并獲得批準(zhǔn)，根據(jù)美國法律，專利期又延長6個月，即到2015年4月到期。如此一來，從本品批準(zhǔn)上市到專利失效一共有12年零5個月之久，給原研企業(yè)以充分時間收回成本并獲得巨額回報。 第三招，各種廬山霸——新一代產(chǎn)品 天龍座圣斗士紫龍可能是繼星矢之后，擁有粉絲數(shù)量最多的角色了。原因有很多。紫龍的師父是天秤座黃金圣斗士童虎，歸隱中國廬山修行；紫龍講義氣，有中國江湖武俠之氣；舍身取義，與敵人同歸于盡；長發(fā)飄逸，風(fēng)流倜儻，帥氣；還有就是紫龍的絕招。紫龍常規(guī)的絕招是廬山升龍霸，同歸于盡時則選擇廬山亢龍霸，而廬山百龍霸是威震圣域的第一絕技。紫龍不斷升級絕招，使自己功力越來越高，從而能夠戰(zhàn)勝對手。 新藥研發(fā)最開始時通常選擇常見的劑型，如片劑、膠囊等，阿立哌唑系列也是如此。隨后，通過更加細(xì)致研究，特別是在臨床應(yīng)用后可以針對性改善品種的依從性，廠家會開發(fā)出新的劑型供醫(yī)生靈活應(yīng)用。讓我們來看一下阿立哌唑各種類型產(chǎn)品的批準(zhǔn)歷史： 以美國FDA批準(zhǔn)為例： 2002年11月，普通片，共5個規(guī)格，分別是2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg 2004年12月，口服液，1個規(guī)格，即1mg/ml，150ml瓶裝 2006年6月，ABILIFY DISCMELT?口腔崩解片，四個規(guī)格，分別是10mg、15mg、20mg、30mg 2006年9月，肌內(nèi)注射液，1個規(guī)格，即9.75mg/1.3ml 2013年2月，ABILIFY MAINTENA? KIT長效肌肉注射劑，凍干粉，2個規(guī)格，分別是300mg和400mg；其中一種包裝形式是雙腔室預(yù)充針； 2015年7月，REXULTI（brexpiprazole）普通片，共6個規(guī)格，分別是0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg；該化合物是在阿立哌唑基礎(chǔ)上改構(gòu)得來的； 2015年10月，ARISTADA?前藥ARIPIPRAZOLE LAUROXIL制成長效肌肉注射劑，3個規(guī)格，分別是1064mg/3.9ml、882mg/3.2ml、662mg/2.4ml、441mg/1.6ml，包裝形式為預(yù)充針；不過這不是大?；蚝献骰锇榈淖髌罚怯葾LKERMES INC開發(fā)的； 2017年11月，ABILIFY MYCITE數(shù)字藥片，共5個規(guī)格，分別是2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg；這是美國FDA批準(zhǔn)的第一個數(shù)字藥品，具有劃時代意義。 除了上述產(chǎn)品外，在日本本土還有散劑，規(guī)格10mg/1g，2006年批準(zhǔn)上市，又于2017年7月申請復(fù)方制劑，規(guī)格是3mg、6mg、9mg 和 12 mg 分別搭配100mg舍曲林。順便說一句，日本本土上市的規(guī)格和包括美國、中國在內(nèi)的其他國家不一樣，日本上市的片劑規(guī)格是1mg、3mg、6mg、12mg，至于原因，還請知情人指點一二。另外需要指出的是，在口服制劑中使用阿立哌唑無水物，而注射劑中使用阿立哌唑一水合物。 ALKERMES INC開發(fā)的前藥長效注射劑讓大冢十分痛恨，這或許也是大冢的一個失誤。一則沒有把前藥保護(hù)起來，二則也沒能把這個產(chǎn)品買下來，然后束之高閣。雖然大冢曾經(jīng)試圖阻止美國FDA批準(zhǔn)ARISTADA或者將批準(zhǔn)時間推遲到ABILIFY MAINTENA? KIT市場獨占期（2017年12月）之后，但都告失敗。 以上可知，阿立哌唑劑型豐富多樣，就口服制劑而言，有普通片、口崩片、散劑、口服液，注射劑還分普通型以及長效型，最厲害的莫過于剛剛批準(zhǔn)的數(shù)字藥片，在片劑里加入芯片跟蹤藥片在體內(nèi)行為，另外配有感應(yīng)器和手機APP，科技感十足。 千方百計，造就一個重磅產(chǎn)品 大冢對阿立哌唑可謂是煞費苦心。相同母核化合物早在1970年代末就申請了專利，但可能是成藥性原因而最終放棄，轉(zhuǎn)而將重心放在本化合物上，并于1989年申請專利保護(hù)。最終經(jīng)歷了數(shù)十年的不懈奮斗，在2002年終于批準(zhǔn)上市。 在隨后的日子里，大冢繼續(xù)深挖，擴展適應(yīng)癥，申請各種專利，探索不同劑型和下一代產(chǎn)品，逐漸將阿立哌唑培育成一個大品種。 回報也是可喜的。綜合醫(yī)藥魔方銷售數(shù)據(jù)庫，2014年全球銷售額達(dá)到峰值超過80億美元。隨著2015年專利到期，當(dāng)年美國FDA就批準(zhǔn)了5家片劑仿制藥上市，給大冢帶來巨大沖擊，全球銷售額跌落到40多億美元，幾乎腰斬。雖然長效注射劑銷售開始起色，但短期內(nèi)仍不足以抵消片劑仿制藥造成的損失。 不過好在，從2002年起15年時間，大冢已經(jīng)獲得了充足的回報。加上數(shù)字藥片新近批準(zhǔn)上市，大冢有望重新奪回部分片劑市場。雖然有另一個長效注射劑ARISTADA競爭，但銷售能力顯然不足以產(chǎn)生威脅，其2016年銷售額只有區(qū)區(qū)4700萬美元，而ABILIFY MAINTENA?銷售額迅速上升。更重要的是，下一代產(chǎn)品REXULTI?（brexpiprazole）從2015年起已經(jīng)陸續(xù)在全球多個國家批準(zhǔn)上市，2016年銷售額約4億美元，或許很快也能達(dá)到重磅產(chǎn)品級別。 結(jié)語 新藥研發(fā)是一個漫漫征程，路上會遇到這種困難。但醫(yī)藥領(lǐng)域科研工作者如同圣斗士一般百折不饒，使出渾身解數(shù)，不斷探索，一直在努力提升生命力，最終贏得勝利，成就一個輝煌的傳奇。 華義文專欄 |
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