Opdivo、Keytruda等免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路來(lái)解除人體中T細(xì)胞的“免疫抑制”狀態(tài)，使T細(xì)胞激活以殺滅腫瘤細(xì)胞。問(wèn)題是，這類藥物并不是對(duì)所有腫瘤患者都有效，其中的原因尚未被完全闡明。

美國(guó)埃默里大學(xué)的科學(xué)家近日在Science上發(fā)文表示：“要想使受到免疫抑制的T細(xì)胞激活并大量增殖產(chǎn)生應(yīng)答，除了需要Opdivo、Keytruda等免疫檢查點(diǎn)抑制劑之外，還需要其他“燃料”的存在，這種“燃料”很可能是存在于T細(xì)胞表面的CD28蛋白。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，如果采用基因工程技術(shù)敲除CD28表達(dá)基因或采用抗體來(lái)阻斷CD28的表達(dá)，T細(xì)胞均不能對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生響應(yīng)并實(shí)現(xiàn)大量擴(kuò)增。”

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)對(duì)人體的作用，埃默里大學(xué)的科學(xué)家與Winship癌癥研究所的腫瘤醫(yī)師所取得聯(lián)系，分析了那些接受過(guò)PD-1抑制劑治療的NSCLC患者的腫瘤組織樣本，發(fā)現(xiàn)侵潤(rùn)這些腫瘤組織的T細(xì)胞中，CD28陽(yáng)性細(xì)胞的比例差異比較懸殊，從20%到90%不等，提示只有一小部分患者的T細(xì)胞對(duì)PD-1的抑制產(chǎn)生應(yīng)答并進(jìn)行了擴(kuò)增。

FDA目前批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑只對(duì)一少部分患者有效（PD-L1強(qiáng)表達(dá)NSCLC患者應(yīng)答率也僅20%左右，見(jiàn)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“心理陰影面積”），許多生物制藥公司把“更有效地抑制免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路”視作最優(yōu)先的研發(fā)方向，因此開展了各種免疫治療藥物與其他藥物聯(lián)用的研究，比如Opdivo與強(qiáng)生JNJ-64041757聯(lián)用治療NSCLC，Keytruda與安進(jìn)的溶瘤病毒Imlygic聯(lián)用治療黑色素瘤（見(jiàn)：PD-1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，輝瑞/默克大改avelumab試驗(yàn)方案）。

埃默里大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)目前正牽頭尋找利用CD28改進(jìn)腫瘤免疫療法療效的方法，其策略是將CD28作為前兆性分子標(biāo)記物來(lái)篩選出最合適的腫瘤患者，達(dá)到增強(qiáng)腫瘤免疫療法療效的目的。

參考資料：Reviving tired T cells when immuno-oncology drugs fail