溶解度差是部分藥物生物利用度低的重要原因之一。納米技術(shù)可通過(guò)物理粉碎或包載等方式，將難溶性藥物降低至納米級(jí)別，因其具有減小藥物粒度、增加藥物比表面積、增加飽和溶解度、提高膜滲透力以及延長(zhǎng)吸收部位滯留時(shí)間等優(yōu)勢(shì)，從而有效提高生物利用度，為克服難溶性藥物口服吸收差的問(wèn)題提供了一種新的解決思路。

在制藥領(lǐng)域，相比傳統(tǒng)制劑工藝，納米技術(shù)已被證實(shí)具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)，但因其在工業(yè)界的商業(yè)化生產(chǎn)中存在較大技術(shù)壁壘，而鮮有企業(yè)涉足。

商業(yè)化的納米技術(shù)目前以納米結(jié)晶技術(shù)（Nanocrystal）為主，即將微米級(jí)的藥物顆粒通過(guò)破碎分散或沉淀結(jié)晶的方法，使粒徑減小到亞微米級(jí)（100-1000 nm）甚至毫微米級(jí)（1-100 nm），并在穩(wěn)定劑的作用下穩(wěn)定存在的制劑技術(shù)。

藥物納米結(jié)晶相比以包載為主要原理的納米粒，既不需要具有增溶作用的載體系統(tǒng)，又有更好的穩(wěn)定性，特別適用于高劑量難溶性藥物產(chǎn)品。

藥物納米結(jié)晶技術(shù)按照制備方法來(lái)分類，主要為破碎法（“Top down”）和結(jié)晶法（“Bottom up”）。近年來(lái)，破碎法因不需要使用有機(jī)溶劑，完全避免了溶劑殘留問(wèn)題而逐漸取代結(jié)晶法被廣泛商業(yè)化應(yīng)用。

在仿制藥市場(chǎng)，納米技術(shù)不僅需要克服本身的研發(fā)技術(shù)壁壘，還要考慮與原研藥的特殊的一致性評(píng)價(jià)手段，因此，能獲成功的仿制藥公司更是鳳毛麟角。本文就基于破碎法的納米技術(shù)本身的研發(fā)難點(diǎn)及一致性評(píng)價(jià)的切入點(diǎn)兩方面來(lái)探討納米技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的成功關(guān)鍵。

納米結(jié)晶工藝

要做好納米產(chǎn)品，首先要得到理想的納米結(jié)晶藥物中間體，即：顆粒度分布集中，且具有良好物理及化學(xué)穩(wěn)定性的納米藥物顆粒，保證中間體質(zhì)量可控。

顆粒度分布集中指的是，所制備的納米顆粒呈單峰正態(tài)分布，且分布越狹窄越好。即顆粒分布在150nm至200nm之間，比分布在50nm-300nm之間要理想的多，這樣在體內(nèi)試驗(yàn)中的個(gè)體間差異也小，藥效明確且顯著。另外僅關(guān)注藥物平均顆粒度的改變是不夠的，還要關(guān)注峰形。雙峰在體內(nèi)的吸收及代謝行為相當(dāng)于納米藥物和非納米藥物的混合疊加，療效一定是異于納米藥物的。

良好的物理穩(wěn)定性指的是，納米結(jié)晶中間體的顆粒度，在一定放置時(shí)間內(nèi)，保持粒徑大小不變，分布狀態(tài)不變，不重新聚集，也不溶解減小。通過(guò)穩(wěn)定劑的處方篩選可以獲得合適的表面活性劑或高分子材料達(dá)到良好的物理穩(wěn)定作用，通常混合穩(wěn)定劑的穩(wěn)定效果優(yōu)于單一穩(wěn)定劑。

穩(wěn)定劑的用量選擇上，過(guò)少起不到助懸及分散的作用，過(guò)多可能直接對(duì)原料藥起到增溶效果而使API（主要活性成分，即原料藥）直接溶解。因此種類、配伍及用量都需要仔細(xì)篩選和評(píng)估。

良好的化學(xué)穩(wěn)定性指的是，在納米工藝制備過(guò)程中及制備完成后的放置時(shí)間內(nèi)，均具備可控的含量及雜質(zhì)等。

在破碎法納米制備工藝中遇到最多的問(wèn)題是，破碎過(guò)程會(huì)瞬間產(chǎn)生大量熱能，且設(shè)備規(guī)模越大，產(chǎn)熱越顯著，很多API在高溫下極不穩(wěn)定易降解并產(chǎn)生雜質(zhì)。因此控制制備工藝參數(shù)及冷卻效率是保證產(chǎn)品化學(xué)穩(wěn)定性的必要條件。當(dāng)然在產(chǎn)品研發(fā)初期，輔料與API的相容性研究也是必不可少的基礎(chǔ)。

納米結(jié)晶中間體與傳統(tǒng)劑型的轉(zhuǎn)化問(wèn)題

納米結(jié)晶藥物中間體制備形成固體口服制劑后，相比混懸液制劑明顯提高了藥物存放穩(wěn)定性，相比注射劑提高了給藥安全性?？诜笫欠衲芰己玫鼗謴?fù)到納米混懸狀態(tài)并保持粒度不變是納米結(jié)晶藥物制備形成傳統(tǒng)固體制劑的一大挑戰(zhàn)。

噴霧干燥、流化床頂噴制粒及包衣技術(shù)是納米結(jié)晶中間體轉(zhuǎn)化為固體制劑的常用手段。由于納米結(jié)晶藥物多為載藥量高的混懸液中間體，并加入大量輔料保證其物理穩(wěn)定性，因此粘度及固含量都較高。增重比例高使得工藝過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)，參數(shù)變化大，難度較普通產(chǎn)品高很多。在納米混懸液熱干燥形成固體顆粒的過(guò)程中，最容易出現(xiàn)的問(wèn)題是含量流失和API顆粒重新聚集增大。工藝控制可以有效提高含量及收率，處方優(yōu)化可減少或避免API顆粒改變。

由于后續(xù)壓片工藝中的沖頭壓力可能會(huì)改變納米顆粒結(jié)構(gòu)，有些產(chǎn)品選擇顆粒灌膠囊來(lái)減小壓力對(duì)納米顆粒的影響，也有些產(chǎn)品將納米結(jié)晶中間體以包衣形式包裹在空白片芯表面而完全避免壓力的產(chǎn)生。

當(dāng)然最終的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是，成品固體制劑重新混懸分散后與藥物納米結(jié)晶中間體的顆粒度保持一致。納米結(jié)晶中間體的顆粒度易于檢測(cè)，而如何排除輔料干擾，客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)成品中API的顆粒度則是納米產(chǎn)品成功的關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)。

一致性評(píng)價(jià)是仿制藥研發(fā)的核心內(nèi)容，如何把握納米產(chǎn)品與原研藥的一致性進(jìn)而提高BE試驗(yàn)成功率？我們主要關(guān)注與傳統(tǒng)制劑差異最大的API顆粒度與溶出實(shí)驗(yàn)兩方面。

API顆粒度一致性

粒徑大小和粒度分布是衡量納米晶體制劑質(zhì)量最重要的指標(biāo), 它決定了納米結(jié)晶藥物的飽和溶解度、溶出速率、穩(wěn)定性及生物利用度等，不同顆粒度的API在體內(nèi)釋放及吸收的速率和程度完全不同。可以說(shuō)，仿制藥產(chǎn)品只要做到了與原研產(chǎn)品API顆粒度一致，BE試驗(yàn)就幾乎成功了一半。

如何做到與原研顆粒度一致？首先要明確目標(biāo)顆粒度，即準(zhǔn)確測(cè)得原研藥中API的顆粒度。其次根據(jù)目標(biāo)來(lái)篩選穩(wěn)定劑等輔料及設(shè)計(jì)納米工藝參數(shù)。

穩(wěn)定劑的選擇盡可能與原研種類一致，對(duì)其用量及配比進(jìn)行優(yōu)化篩選。工藝參數(shù)方面：破碎法中最常用的濕法研磨工藝，因?yàn)樽罱K得到的納米粒度約為研磨珠尺寸的千分之一，所以需要根據(jù)目標(biāo)顆粒度選擇研磨珠尺寸；而破碎法中的高壓均質(zhì)法則需要調(diào)節(jié)適合的壓力并優(yōu)化循環(huán)次數(shù)來(lái)獲得理想的納米顆粒。具體工藝做具體分析。

溶出度一致性

溶出度一致性幾乎是每個(gè)口服固體制劑的體外核心研究?jī)?nèi)容。傳統(tǒng)溶出實(shí)驗(yàn)，于不同時(shí)間點(diǎn)抽取溶出杯中一定量的混懸液，經(jīng)過(guò)濾器攔截掉所有未溶解的固體顆粒，再對(duì)濾液進(jìn)行含量測(cè)定。然而這一操作在納米制劑中卻無(wú)法進(jìn)行。

納米制劑顆粒度極小，通常在50-500nm之間，且納米粒子在數(shù)量上相比普通微米藥物成千百倍甚至萬(wàn)倍增加。大孔徑過(guò)濾器根本無(wú)法攔截納米顆粒，過(guò)濾后仍為納米混懸液；而小孔徑過(guò)濾器則沒(méi)有能力承載數(shù)量巨大的納米粒子，極易出現(xiàn)堵塞情況。

因此，如何更好地開(kāi)發(fā)和設(shè)計(jì)針對(duì)納米產(chǎn)品的溶出方法是體外一致性評(píng)價(jià)的另一核心技術(shù)難點(diǎn)。除傳統(tǒng)溶出實(shí)驗(yàn)中常優(yōu)化的溶媒濃度和攪拌轉(zhuǎn)速以外，整個(gè)溶出過(guò)濾裝置、檢測(cè)手段、乃至統(tǒng)計(jì)學(xué)方法都是納米產(chǎn)品需要著重考慮的。

納米技術(shù)在國(guó)際上屬于領(lǐng)先技術(shù)。納米產(chǎn)品生物利用度顯著優(yōu)于普通制劑，提高治療效果的同時(shí)降低了毒副作用，為患者帶來(lái)福音。做納米產(chǎn)品要注重研發(fā)工藝的商業(yè)化可行性，納米仿制藥則更注重一致性評(píng)價(jià)。

無(wú)論如何，商業(yè)化的納米產(chǎn)品要保證理化性質(zhì)穩(wěn)定，納米粒度可控，最終成品在體內(nèi)可重新分散至納米顆粒狀態(tài)。以質(zhì)量為核心的產(chǎn)品，才是立足國(guó)際市場(chǎng)的根本。