10月21日，由新晉諾貝爾化學(xué)獎得主Emmanuelle Charpentier與人聯(lián)合創(chuàng)辦的公司CRISPR Therapeutics公布了其基于CRISPR技術(shù)開發(fā)的同種異體CAR-T細(xì)胞療法（CTX110?）用于治療復(fù)發(fā)或難治性CD19+B細(xì)胞惡性腫瘤的I期試驗（CARBON）的積極頂線結(jié)果。3級劑量 (DL3)隊列中，完全緩解率（CRR）達(dá)50% (2/4)，2例響應(yīng)者目前仍處于完全緩解狀態(tài)。Emmanuelle Charpentier（來源：wikipedia）該I期試驗（NCT04035434）是一項開放標(biāo)簽、單臂、多中心研究，旨在評估多種劑量CTX110（一種健康供體來源的CRISPR編輯CD19靶向CAR-T療法）在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤成人患者中的安全性和有效性，這些患者先前至少接受過二線治療。截至2020年9月28日數(shù)據(jù)截止時，12例患者接受了CTX110治療。此次分析的數(shù)據(jù)來自11例至少完成1個月評估的患者。在接受CTX110回輸治療前，患者先接受了3天氟達(dá)拉濱(30mg/m2/day)和環(huán)磷酰胺(500mg/m2/day)處理以清除淋巴細(xì)胞。試驗的主要終點是安全性（以劑量限制毒性發(fā)生率進(jìn)行評估）和完全緩解率（overall response rate, ORR）,關(guān)鍵的次要終點包括緩解持續(xù)時間、無進(jìn)展生存期和總生存期。安全性方面，1-3級劑量隊列（具體見下表）（n=10），未觀察到劑量限制毒性（dose limiting toxicities， DLTs）。盡管同種異體CAR-T供體和患者之間HLA高度不匹配，但未出現(xiàn)移植物抗宿主病(GvHD)病例。3例患者(30%)發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，每位患者的CRS均≤2級，且可利用托珠單抗解決。1例患者出現(xiàn)2級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)，利用標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)，該ICANS在24小時內(nèi)得以改善。除了CRS和ICANS ，CTX110輸注后還發(fā)生了兩種額外的嚴(yán)重不良事件：眶周蜂窩組織炎和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，但這兩種不良事件也能夠消退。1例患者接受了4級劑量的CTX110治療。在第5天，患者出現(xiàn)2級CRS，該不良反應(yīng)在5天內(nèi)得以解決。第25天的PET/CT評估顯示患者已達(dá)到完全緩解。次日，患者因發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（癌癥治療一種危及生命的并發(fā)癥）住院，并出現(xiàn)短期記憶喪失和混亂的癥狀。癥狀最終發(fā)展為明顯的昏迷，需要插管。在用類固醇、阿那白滯素和鞘內(nèi)化療治療ICANS沒有改善后，患者被發(fā)現(xiàn)HHV-6（人皰疹病毒-6）重新激活和HHV-6腦炎并接受抗病毒治療，但也未能改善患者的病情。最終，患者在接受CTX110回輸52天后死亡。療效方面，數(shù)據(jù)為CTX110具有劑量依賴性的抗腫瘤活性提供了早期證據(jù)。具體來說，2級、3級和4級劑量隊列均有患者獲得完全緩解（CR），其中3級劑量隊列4例患者中有2例獲得CR，且這兩例患者目前仍保持CR。獲得CR的包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者、轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤患者。2級、3級和4級劑量隊列，所有患者均在多個時間點檢測到CTX110，擴(kuò)增高峰發(fā)生在回輸后1-2周，回輸后第180天仍可檢測到細(xì)胞。參與該試驗的醫(yī)學(xué)教授Joseph McGuirk說：“這些早期數(shù)據(jù)顯示，CTX110與先前的同種異體CAT-T療法具有相當(dāng)?shù)膭┝恳蕾囆辕熜Ш途徑饴省?/span>此外，CTX110具有可接受的安全性。雖然需要更長時間的隨訪，但這些早期數(shù)據(jù)支持CTX110具有成為治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞惡性腫瘤有效的‘現(xiàn)貨型’CAR-T療法的潛力。”CRISPR Therapeutics于2013年創(chuàng)辦，2016年在納斯達(dá)克上市，主要致力于開發(fā)治療地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病的基因療法以及利用基因編輯技術(shù)開發(fā)下一代癌癥細(xì)胞療法，已與拜耳、福泰等制藥巨頭達(dá)成合作。Samarth Kulkarni博士（來源：公司官網(wǎng)）
公司首席執(zhí)行官Samarth Kulkarni博士表示：“這些數(shù)據(jù)令我們深受鼓舞，顯示了同種異體療法在治療血液惡性腫瘤方面的前景。明年我們將獲得CTX110和其它同種異體CAR-T項目CTX120（一種同種異體CRISPR/Cas9編輯的BCMA靶向CAR-T療法，被開發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤）和CTX130（一種同種異體CRISPR/Cas9編輯的CD70靶向CAR-T療法，被開發(fā)用于治療實體瘤和血液惡性腫瘤）的進(jìn)一步數(shù)據(jù)。隨著時間的推移，我們相信，CRISPR編輯的同種異體CAR-T有潛力超越自體CAR-T，使更廣泛的患者受益。”不過值得一提的是，盡管CRISPR Therapeutics認(rèn)為目前的數(shù)據(jù)積極，但由于1例患者死亡，數(shù)據(jù)公布后公司股票下跌。究竟諾獎技術(shù)CRISPR加持能否使CAR-T療法從自體邁向異體，從血液腫瘤邁向?qū)嶓w瘤，期待更多臨床數(shù)據(jù)的驗證。參考資料： 1# CRISPR Therapeutics Reports Positive Top-Line Results from Its Phase 1 CARBON Trial of CTX110? in Relapsed o Refractory CD19+ B-cell Malignancies（來源：CRISPR Therapeutics） 2# CRISPR stock slides as CAR-T death overshadows signs of efficacy（來源：fiercebiotech） 點亮“在看”，好文相伴
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