代謝改變是腫瘤的重要特征之一，為了維持持續(xù)的增殖，腫瘤細(xì)胞必須調(diào)整其代謝和營(yíng)養(yǎng)獲得方式。Warburg效應(yīng)是腫瘤代謝改變的經(jīng)典例子，特點(diǎn)是糖酵解增加，即便在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也能利用大量的葡萄糖（正常細(xì)胞中，糖酵解在無(wú)氧或缺氧條件下發(fā)生）。

靶向腫瘤代謝一直被認(rèn)為是一種具有吸引力的抗癌策略。通過(guò)熱量限制或間歇性禁食來(lái)限制飲食是一種新興的靶向腫瘤代謝的方法，已被證明可防止腫瘤發(fā)生，并增強(qiáng)化療響應(yīng)。不過(guò)，盡管熱量限制被證明能夠限制腫瘤生長(zhǎng)，但它的臨床應(yīng)用因?qū)е麦w重減輕、疲勞、惡心、傷口愈合延遲和免疫功能受損等不良影響變得復(fù)雜。相比之下，間歇性禁食可能是一種更安全的方法。已有證據(jù)表明，間歇性禁食能夠保護(hù)小鼠和癌癥患者免受化療藥物的毒副作用，且不會(huì)導(dǎo)致慢性體重減輕。

除了限制飲食，藥物也可以調(diào)節(jié)腫瘤代謝，如使用最廣泛的2型糖尿病藥物二甲雙胍。鑒于二甲雙胍具有良好的安全性，一些臨床試驗(yàn)正在探索其作為輔助癌癥治療與其它療法聯(lián)合使用的潛力。

盡管這些研究在靶向腫瘤代謝方面取得了一些積極進(jìn)展，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，在許多情況下，腫瘤細(xì)胞具有代謝可塑性，可以交替依賴(lài)（隨意切換）糖酵解或氧化磷酸化(OXPHOS)途徑來(lái)適應(yīng)代謝挑戰(zhàn)。因此，僅靶向其中任何一種代謝途徑可能是無(wú)效的。

圖片來(lái)源：Cancer Cell

4月26日，發(fā)表在Cancer Cell上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自意大利歐洲腫瘤研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)聯(lián)合間歇性禁食（臨床上可行的降低葡萄糖可用性的方法）和二甲雙胍（一種OXPHOS抑制劑），實(shí)現(xiàn)了腫瘤兩種代謝途徑的聯(lián)合抑制。

葡萄糖饑餓法使癌細(xì)胞對(duì)二甲雙胍敏感（圖片來(lái)源：Cancer Cell）

研究結(jié)果顯示，在經(jīng)受24小時(shí)喂食-禁食循環(huán)（24-h cycles of feeding-fasting）的小鼠中，二甲雙胍只有在禁食誘導(dǎo)低血糖期間才會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)。而二甲雙胍和低血糖組合協(xié)同的抗腫瘤效果是由糖原合成酶激酶3β（GSK3β）激活介導(dǎo)的，這種激活導(dǎo)致了促生存蛋白MCL-1的下降和癌細(xì)胞死亡。

低血糖聯(lián)合二甲雙胍的協(xié)同細(xì)胞毒性作用是由GSK3β介導(dǎo)的（圖片來(lái)源：Cancer Cell）

進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，蛋白磷酸酶2A (PP2A)通過(guò)調(diào)節(jié)GSK3β的去磷酸化介導(dǎo)了低血糖/二甲雙胍聯(lián)合療法的協(xié)同細(xì)胞毒性作用。其中，二甲雙胍誘導(dǎo)了PP2A抑制因子CIP2A的下調(diào)，低血糖誘導(dǎo)PP2A調(diào)節(jié)亞基B56δ的上調(diào)。

PP2A調(diào)節(jié)的GSK3β去磷酸化介導(dǎo)了低血糖聯(lián)合二甲雙胍的協(xié)同細(xì)胞毒性作用（圖片來(lái)源：Cancer Cell）

此外，研究顯示，缺乏GSK3b或MCL-1和/或CIP2A過(guò)表達(dá)的腫瘤會(huì)抵抗二甲雙胍+禁食聯(lián)合療法。

圖片來(lái)源：Cancer Cell

總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究表明，二甲雙胍聯(lián)合禁食可協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。作者們認(rèn)為，二甲雙胍與間歇性禁食或PP2A誘導(dǎo)劑的聯(lián)合可能能夠有效靶向細(xì)胞，值得進(jìn)一步的臨床評(píng)估。