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今天，由我國(guó)自主研發(fā)的BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）抑制劑澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA，英文通用名zanubrutinib）通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)至少一項(xiàng)療法的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。 這標(biāo)志著，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)、在FDA獲批上市的抗癌新藥，真正實(shí)現(xiàn)中原原研新藥出海“零的突破”。 提到癌癥的治療，就不得不說(shuō)說(shuō)這兩年在各大媒體上炒的火熱的話題：癌癥的免疫療法。 2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)項(xiàng)目，是癌癥的免疫療法。同時(shí)，美國(guó)癌癥研究所網(wǎng)站的主頁(yè)上赫然寫著一行大字：免疫療法是這個(gè)時(shí)代最有前景的癌癥治療方法。 這個(gè)免疫療法為什么會(huì)獲得全球醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可？為什么被認(rèn)為是拯救癌癥的靈丹妙藥呢？我們今天就來(lái)看來(lái)揭開(kāi)它神秘的面紗。  免疫治療之父——William Coley 最早的腫瘤免疫療法可以追溯到1890年，一位美國(guó)骨科醫(yī)生William Coley偶然發(fā)現(xiàn)，自己診治的肉瘤病人在手術(shù)后不幸遭遇了細(xì)菌感染，令人感到意外的是，病人每次發(fā)燒潰瘍之后，腫瘤就會(huì)縮小一點(diǎn)，甚至在4個(gè)半月后腫瘤完全消失了。 Coley從中受到啟發(fā)，給腫瘤注射細(xì)菌毒素，成功地讓多名病人腫瘤消退。這就是最早的腫瘤疫苗的應(yīng)用，Coley因此成為了“免疫治療之父”。 Coley醫(yī)生一定沒(méi)想到，今天的免疫治療已經(jīng)進(jìn)步到了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)級(jí)別，官方公布的獲獎(jiǎng)原因是：他們發(fā)現(xiàn)了“利用抑制反向的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)治療癌癥”的新療法。 這句話聽(tīng)起來(lái)似乎有點(diǎn)繞口，說(shuō)得通俗一點(diǎn)其實(shí)就是：通過(guò)破壞人體免疫系統(tǒng)的剎車機(jī)制，重新激活人體的免疫能力，殺傷癌癥細(xì)胞，從而治療癌癥。 這要從癌癥的起源說(shuō)起，我們都知道，人的生長(zhǎng)發(fā)育到一定年紀(jì)就會(huì)停止，是因?yàn)槌藰O少數(shù)的生殖細(xì)胞能夠始終擁有持續(xù)分裂和繁殖的能力，其他所有的身體細(xì)胞早晚都會(huì)放棄繁殖能力，轉(zhuǎn)而分化出各種各樣的特殊功能，從而維持我們的生存。 所謂癌細(xì)胞，實(shí)際上是正常的身體細(xì)胞在某些因素的誘導(dǎo)下發(fā)生了遺傳變異，出現(xiàn)了“叛變”，重新獲得了無(wú)限生長(zhǎng)和繁殖的能力。 但并不是所有叛變的癌細(xì)胞都會(huì)發(fā)展成威脅生命的癌癥，我們的身體每天都會(huì)出現(xiàn)成百上千的癌細(xì)胞，但是絕大多數(shù)時(shí)候，它們都會(huì)被我們身體的免疫系統(tǒng)識(shí)別并且迅速殺死。 所以，癌癥想要發(fā)生，必須要闖過(guò)一道難關(guān)，那就是如何抑制免疫系統(tǒng)的功能，逃避免疫系統(tǒng)的追殺。 這也恰恰成為了我們擊敗癌癥的突破口，如果我們搞清楚癌細(xì)胞是怎么做到這一點(diǎn)的，我們就能利用這套原理，反向開(kāi)發(fā)出全新的藥物，讓免疫系統(tǒng)昂重新煥發(fā)活力，重新獲得對(duì)癌細(xì)胞的追蹤和殺傷能力，幫助我們對(duì)抗癌癥。 這就說(shuō)到了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)所獎(jiǎng)勵(lì)的研究。免疫細(xì)胞表面有一個(gè)非常重要的蛋白，CTLA-4，對(duì)免疫細(xì)胞的功能起到了反向調(diào)節(jié)的作用。 這個(gè)CTLA-4蛋白就是給免疫系統(tǒng)踩剎車用的，防止免疫細(xì)胞過(guò)度工作，殺敵一萬(wàn)，自損八千。試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)，去除CTLA-4基因的小白鼠的免疫系統(tǒng)變得異?；钴S，甚至?xí)忌项愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等嚴(yán)重的自身免疫性疾病。 科學(xué)家敏銳地發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞可以偷偷地操控這個(gè)剎車，幫助自己逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。如果我們能夠破壞掉這個(gè)剎車，讓CTLA-4無(wú)法工作，不就能重新啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，對(duì)抗癌細(xì)胞了嗎？這就是整個(gè)癌癥免疫療法的思想根源，也是最重要的概念性突破。 既往的手術(shù)、化療和放療等對(duì)抗癌癥的方法都是借助外部的力量，效果并不是那么理想，癌癥反反復(fù)復(fù)的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，造成了一線二線三四線的治療療程，使病人痛苦不堪，人體的免疫力也隨著藥物的副作用逐漸下降。 而免疫療法是依靠人體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞，癌癥免疫療法的工作原理，是恢復(fù)和增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別能力和戰(zhàn)斗能力，發(fā)揮自身潛能，用身體的自愈能力來(lái)戰(zhàn)勝癌細(xì)胞，相比以往的治療方法，它更高效，副作用也是最小的。
免疫反應(yīng)的早期主要依靠樹(shù)突細(xì)胞作為巡邏兵，發(fā)現(xiàn)敵情并且給敵人做標(biāo)記，所以研制出了以樹(shù)突細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療性腫瘤疫苗。 中期以淋巴細(xì)胞為主力軍正面殺敵，這時(shí)CAR-T療法利用基因編輯技術(shù)，改造人體的T淋巴細(xì)胞。改造過(guò)的T淋巴細(xì)胞可以省去激活步驟，直接上場(chǎng)戰(zhàn)斗。CAR-T將免疫治療和基因編輯技術(shù)雙劍合璧，大大加快了消滅癌細(xì)胞的速度。 在免疫反應(yīng)的后期，狡猾的癌細(xì)胞會(huì)分泌假的抑制信號(hào)來(lái)削弱免疫強(qiáng)度。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的目的就是這條抑制通路，讓癌細(xì)胞無(wú)機(jī)可乘。 相比腫瘤疫苗和CAR-T，免疫檢查點(diǎn)抑制劑操作簡(jiǎn)便，也比較便宜，但是因?yàn)闆](méi)有達(dá)到治愈癌癥的效果，所以無(wú)法長(zhǎng)期發(fā)揮作用。 利用這些新興的免疫療法開(kāi)展的精準(zhǔn)治療已經(jīng)取得了重大的突破，拿死亡率最高的黑色素瘤來(lái)說(shuō)，就是類似于電影《非誠(chéng)勿擾2》中孫紅雷飾演的角色腳上長(zhǎng)的黑痣，在使用針對(duì)性腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)中，有2/3的患者在治療后腫瘤未見(jiàn)復(fù)發(fā)。剩下的大部分患者也在其他治療的輔助下，腫瘤得以消退。 圖片來(lái)源：百度圖庫(kù) CAR-T療法的明顯產(chǎn)品是諾華的CTL019，它在2017年成為FDA首個(gè)獲批上市的CAR-T療法藥物。CTL019主要針對(duì)兒童白血病，它的療效也相當(dāng)出色，有43%的患者在試驗(yàn)結(jié)束前癌癥都沒(méi)有復(fù)發(fā)。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑是發(fā)展最成熟的新療法，已經(jīng)上市的產(chǎn)品能夠有效控制黑色素瘤、惡性肺癌以及霍奇金氏淋巴瘤。 癌癥免疫療法是人類對(duì)抗癌癥歷程上的又一次偉大勝利，生命偉大的自我修復(fù)能力，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超乎我們的想象，我們應(yīng)該有信心期待癌癥可以完全治愈的那一天。 責(zé)任編輯：乳腺癌互助君 |
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