勃林格殷格翰-禮來聯(lián)合宣布已于2020年10月29日正式向中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交其糖尿病聯(lián)盟旗下SGLT-2抑制劑恩格列凈片（empagliflozin，中國商品名：歐唐靜）用于治療伴或不伴糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者的注冊(cè)申請(qǐng)。

這是恩格列凈在中國申請(qǐng)的第二個(gè)適應(yīng)癥，值得一提的是，該適應(yīng)癥實(shí)現(xiàn)了與美國和歐盟同步遞交注冊(cè)申請(qǐng)，遞交僅晚于美國6天。此前，恩格列凈在中國已批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可單藥、聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物治療改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品在2019年全球銷售額約34億美元。

恩格列凈用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者的注冊(cè)申請(qǐng)主要基于EMPEROR心力衰竭研究中的EMPEROR-Reduced研究。EMPEROR-Reduced研究達(dá)到預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)，該臨床試驗(yàn)結(jié)果2020年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

關(guān)于EMPEROR心力衰竭研究：

EMPEROR（采用恩格列凈治療慢性心衰患者的結(jié)局試驗(yàn)）慢性心衰研究包括兩項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留與射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者（均包括伴與不伴糖尿病的患者），在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，研究每日一次恩格列凈與安慰劑相比的療效與安全性;

EMPEROR-Reduced研究：評(píng)估恩格列凈治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的安全性與療效。該項(xiàng)研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，研究了3730例HFrEF患者（無論是否患有糖尿?。┦褂枚鞲窳袃舻陌踩院陀行?。主要終點(diǎn)為：至首次被裁定為心血管死亡事件或被裁定為因心衰（HHF）而住院的時(shí)間。

EMPEROR-Preserved研究：評(píng)估恩格列凈治療射血分?jǐn)?shù)保留的慢性心力衰竭（HFpEF）患者的安全性與療效。主要終點(diǎn)為至首次被裁定為心血管死亡事件或被裁定為因心衰（HHF）而住院的時(shí)間。

心力衰竭是一種常見的，且非常嚴(yán)重的慢性心血管疾病，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等。心力衰竭影響全球超過6000萬人，數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達(dá)國家的心衰患病率為1.5%-2.0%，其中70歲及70歲以上人群患病率≥10%。2019最新研究顯示，我國心衰患者達(dá)1370萬，35歲成人心衰患病率為1.3%。

心力衰竭是全球面臨的最嚴(yán)重、最危急的健康問題之一，近30多年來，雖然針對(duì)心衰的發(fā)生機(jī)制、病理生理及防治研究均取得了顯著成效，但心衰的整體預(yù)后仍較差，病死率和再住院率均較高。國外研究顯示，心衰住院患者的30天、1年、5年病死率分別為10.4%、22%、42.3%4?，F(xiàn)有組合用藥治療下心衰患者5年生存率與某些惡性腫瘤相當(dāng)，且尚無可為心衰患者提供充分腎臟保護(hù)的治療選擇。心力衰竭在全球范圍內(nèi)有著巨大、迫切的未滿足的臨床醫(yī)療需求，亟需尋找新的潛在療法。

近期，我國國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)布第46013號(hào)無效宣告請(qǐng)求審查決定書，勃林格殷格翰的恩格列凈化合物專利CN201310414119.9的用途權(quán)利要求全部無效。

本次對(duì)恩格列凈化合物專利無效發(fā)起挑戰(zhàn)的涉及藥企有：四川科倫藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、正大天晴、江蘇萬邦生化和杭州中美華東等國內(nèi)五大制藥公司。

對(duì)于此案，精金石對(duì)國知局無效決定書表示觀點(diǎn)：

1、說明書記載沒有更低的SGLT-1抑制活性的定性效果的文字，導(dǎo)致專利權(quán)人的實(shí)驗(yàn)記錄的涉及高選擇性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不被采納用于證明技術(shù)方案的創(chuàng)造性。

2、恩格列凈的SGLT-2抑制活性數(shù)據(jù)，在專利權(quán)人提供的實(shí)驗(yàn)記錄中記載的效果差于類似化合物即證據(jù)1中實(shí)施例12中的化合物，導(dǎo)致說明書中強(qiáng)調(diào)的SGLT-2抑制活性的效果不具備創(chuàng)造性。

3、用途專利要具備創(chuàng)造性需要滿足兩個(gè)條件，一是相比通式化合物，具體的化合物具備非同一般的顯著效果，二是需要有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其效果。其中，至少清晰無歧義的定性效果要記載在說明書中。

隨著中國專利法完善及外資藥企的專利申請(qǐng)?jiān)絹碓椒蠂鴥?nèi)要求，想必未來想針對(duì)最核心的化合物專利發(fā)起無效挑戰(zhàn)很艱難。

參考：

NMPA/CDE；

藥融圈數(shù)據(jù)；

FDA/EMA/PMDA；

相關(guān)公司公開披露；

BI；

中國心力衰竭診斷和治療指南2018，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組, 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中華心血管病雜志, 2018,46(10) : 760-789. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.10.004；

心力衰竭合理用藥指南（第2版），國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)，中國藥師協(xié)會(huì)，《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志》2019 年第 11 卷第 7 期，DOI ：10.12037/YXQY.2019.07-01；

http://reexam.cnipa.gov.cn/；

https://pan.baidu.com/s/1xqrnuFtFun90GZyFXczbAQ；

恩格列凈化合物專利CN201310414119.9；

封面圖，https://；等等。