阿爾茨海默病是最常見(jiàn)的癡呆癥，俗稱老年癡呆。盡管對(duì)老年癡呆的研究從未停止過(guò)，但是引起的老年癡呆的病因仍不清楚，目前也還沒(méi)有預(yù)防或治療老年癡呆的有效方法。在大腦中，老年癡呆的病理特點(diǎn)是細(xì)胞外的β-淀粉樣蛋白聚集形成的老年斑和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。然而，導(dǎo)致這些特征的原因尚不清楚。近年來(lái)，研究人員提出了腸道微生物在老年癡呆的病理發(fā)生或惡化中的作用。

腸道微生物在維持人類(lèi)健康中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括能量攝取、維生素生物合成、防止病原體過(guò)度生長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)的發(fā)育。腸道菌群組成的變化與各種胃腸道疾病和代謝疾病的發(fā)生相關(guān)，包括炎癥性腸病、肥胖、糖尿病和胰島素抵抗等等。最近，腸道微生物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響也引起了極大的關(guān)注，通常被稱為“腸腦軸”，而腸道菌群的改變被證明與自閉癥、多發(fā)性硬化和帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。

最近關(guān)于老年癡呆轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究表明，腸道菌群可以影響大腦中淀粉樣蛋白的沉積。然而，迄今為止還沒(méi)有關(guān)于老年癡呆患者腸道菌群的全面調(diào)查。最近，一項(xiàng)發(fā)表在《Scientific Reports》雜志上的研究中，研究人員分析了被診斷出和未被診斷出老年癡呆的受試者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)老年癡呆患者的腸道菌群多樣性明顯降低，其菌群組成也表現(xiàn)出與對(duì)照組的顯著不同。因此，老年癡呆也正式加入腸道菌群改變相關(guān)的疾病列表之中，同時(shí)也表明腸道菌群可能是老年癡呆治療干預(yù)的新靶點(diǎn)。

老年癡呆患者中腸道菌群豐度和多樣性的降低與其它一些已知的與腸道菌群改變相關(guān)的病理?xiàng)l件有廣泛的相似之處，包括肥胖、糖尿病、炎癥性腸病和帕金森等。此外，功能分析表明老年癡呆患者腸道菌群的代謝、細(xì)菌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等功能變化。雖然在不同的病理?xiàng)l件下，與菌群組成和功能變化相關(guān)的特定細(xì)菌可能會(huì)有所不同，但是腸道菌群紊亂可能通過(guò)免疫激活和系統(tǒng)性炎癥在疾病的進(jìn)程和維持中發(fā)揮重要作用。雖然目前還不清楚腸道是如何影響神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)生的，但是大量的證據(jù)表明腸腦軸的存在，它允許腸道和大腦之間通過(guò)多種途徑進(jìn)行雙向交流。老年癡呆患者腸道菌群的改變可能導(dǎo)致大腦的病理生理學(xué)變化。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)無(wú)菌條件下飼養(yǎng)的老年癡呆轉(zhuǎn)基因小鼠模型大腦中淀粉樣蛋白的沉積比常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠要少得多，表明腸道菌群會(huì)影響淀粉樣蛋白的病理發(fā)生，這也支持老年癡呆患者菌群改變導(dǎo)致大腦病理生理學(xué)變化這一假設(shè)。

在本研究中，老年癡呆患者腸道中硬壁菌門(mén)的細(xì)菌數(shù)量明顯降低，2型糖尿病和肥胖的個(gè)體也被報(bào)道腸道中硬壁菌門(mén)細(xì)菌的減少。值得注意的是，糖尿病和胰島素抵抗都會(huì)增加老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。有研究報(bào)道，在老年癡呆高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀的中年人中胰島素抵抗與大腦中葡萄糖代謝的降低和淀粉樣蛋白的沉積增加有關(guān)。因此，腸道菌群改變影響老年癡呆病理生理學(xué)的一種可能的機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生。

老年癡呆受試者中，擬桿菌門(mén)細(xì)菌的數(shù)量顯著增多，擬桿菌門(mén)包含一群豐富多樣的革蘭氏陰性的共生菌，其中包括擬桿菌屬細(xì)菌。擬桿菌屬細(xì)菌在2型糖尿病和帕金森病患者腸道中具有較高水平。革蘭氏陰性細(xì)菌的主要外膜組分是脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），又稱為內(nèi)毒素，LPS穿過(guò)腸壁進(jìn)入血液循環(huán)能夠觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥和促炎細(xì)胞因子的釋放。此外，也有研究表明LPS與老年癡呆病理學(xué)之間存在關(guān)聯(lián)。β-淀粉樣蛋白與LPS共同孵育可促進(jìn)淀粉樣原纖維的形成，給野生型小鼠和老年癡呆轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射LPS導(dǎo)致更多的淀粉樣蛋白的沉積。在人體內(nèi)，隨著年齡的增長(zhǎng)腸道通透性增加，而且在老年人中表現(xiàn)出LPS結(jié)合蛋白（細(xì)菌易位的標(biāo)志）增加和炎癥之間的聯(lián)系。此外，最近的一項(xiàng)研究也顯示，老年癡呆患者死后腦組織尸檢結(jié)果表明LPS和革蘭氏陰性的大腸桿菌片段與淀粉樣蛋白斑塊共同定位。因此，老年癡呆受試者腸道中革蘭氏陰性菌的豐度增加，比如擬桿菌，可能導(dǎo)致LPS從腸道向血液循環(huán)的易位增加，進(jìn)而可能通過(guò)炎癥或其它機(jī)制促進(jìn)或加重老年癡呆的發(fā)生。

與對(duì)照組相比，老年癡呆受試者表現(xiàn)出放線菌門(mén)的細(xì)菌減少，這些差異主要是由雙歧桿菌的數(shù)量變化所引起的。放線菌，特別是其中的雙歧桿菌屬細(xì)菌，在整個(gè)生命周期中都是人類(lèi)腸道中的一種重要的共生菌，有充分的證據(jù)表明它們對(duì)人體的健康益處。尤其是某些種類(lèi)的雙歧桿菌與抗炎特性和腸道通透性降低有關(guān)。補(bǔ)充雙歧桿菌可以降低小鼠腸道的LPS水平以及提高腸道黏膜屏障功能。有趣的是，給無(wú)菌小鼠重新定植人類(lèi)的腸道細(xì)菌，雙歧桿菌的增加與細(xì)菌向系統(tǒng)循環(huán)的易位降低有關(guān)，而擬桿菌水平的增加則會(huì)增加細(xì)菌易位。因此，本研究中發(fā)現(xiàn)的老年癡呆受試者腸道中擬桿菌的增加和雙歧桿菌的減少代表了一種特別傾向于支持炎癥性細(xì)菌成分易位的腸道菌群表型。此外，一些雙歧桿菌也被作為益生菌而廣泛使用。在一項(xiàng)小規(guī)模的研究中，對(duì)患有嚴(yán)重癡呆癥的受試者進(jìn)行12周的包含雙歧桿菌在內(nèi)的益生菌干預(yù)后，可以改善受試者在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)定量表中的得分，表現(xiàn)出認(rèn)知功能的改善。

這是首次報(bào)道老年癡呆患者與正常對(duì)照的腸道菌群比較研究。最近一項(xiàng)在認(rèn)知受損但未被診斷為老年癡呆的老年受試者的研究中，研究人員比較了在正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）成像中呈現(xiàn)出淀粉樣蛋白陽(yáng)性與陰性的個(gè)體的幾種特定的腸道細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白陽(yáng)性的個(gè)體中促炎癥的埃希氏菌和志賀氏菌豐度增加，而抗炎癥的直腸真桿菌豐度降低。這也在一定程度上表明腸道細(xì)菌與大腦淀粉樣病變之間的聯(lián)系。在未來(lái)，將通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類(lèi)縱向研究，以確定腸道菌群與老年癡呆病理發(fā)生之間的因果關(guān)系。了解腸道細(xì)菌在老年癡呆的進(jìn)程和維持過(guò)程中的作用，可能為老年癡呆的治療提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。改變或恢復(fù)健康的腸道菌群組成或者鑒定對(duì)老年癡呆具有保護(hù)作用的微生物代謝產(chǎn)物或成為治療老年癡呆的新的干預(yù)手段。