ICIs:免疫檢查點抑制劑

CIP:ICIs相關(guān)肺炎

Meta分析結(jié)果顯示，肺癌患者CIP的總發(fā)生率及重度CIP的發(fā)生率均高于其他腫瘤患者。致死性CIP的發(fā)生率為0.2%~ 0.5%，CIP是免疫治療相關(guān)死亡的獨立危險因素。

Meta分析結(jié)果顯示ICIs單藥治療NSCLC時的CIP總發(fā)生率為3.1%~4.1%，重度 CIP的發(fā)生率為1.4%。

一項薈萃分析結(jié)果顯示，PD?1抑制劑與PD?L1抑制劑相比，前者CIP的發(fā)生率較高（3.6%，1.3%）且重度CIP發(fā)生率高（1.1%， 0.4%） ，但由于缺乏頭對頭的研究，PD?1與PD?L1抑制劑引起的CIP的發(fā)生率是否存在顯著性差異還有待研究證實。

CIP的發(fā)病時間從第1次使用ICIs后數(shù)小時至24個月不等，中位發(fā)病時間為2~3個月，CIP的發(fā)病時間可能晚于大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng).

PD?1抑制劑與CTLA?4抑制劑聯(lián)合治療時CIP的發(fā)病時間有提前的趨勢。重度CIP一般常發(fā)生于免疫治療開始后6個月，但鑒于免疫反應(yīng)的滯后性和持續(xù)性，CIP可發(fā)生在免疫治療中的任何時間.應(yīng)全程檢測與隨訪。

CIP的危險因素：

（1）聯(lián)合治療：與ICIs單藥治療相比，免疫聯(lián)合治療（如雙免疫聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合分子靶向藥物治療）可增加發(fā)生CIP的風(fēng)險。

（2）：高齡（年齡≥70歲）、亞洲人群、有煙草暴露史、有肺部基礎(chǔ)疾病、基線肺功能受損及多線治療等可能與CIP的發(fā)生有關(guān)。

CIP的臨床表現(xiàn)：

（1）缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時可無癥狀。

（2）通常CIP可表現(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。

（3）CIP常見的體征缺乏特異性，可出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。

CIP的影像學(xué)檢查：

（1）推薦肺部CT。

（2）主要表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等。

（3）其他表現(xiàn)：免疫相關(guān)性肺損傷可引起胸腔積液和肺結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性反應(yīng)。

免疫相關(guān)性肺炎本質(zhì)上是間質(zhì)性炎癥，主要有四種影像模式：COP、NISP、HP、AIP/ARDS。

最常見模式是COP（隱源性機化性肺炎，表現(xiàn)為沿支氣管束、胸膜下分布的突變及磨玻璃影，拱形改變，反暈征，結(jié)節(jié)伴支氣管充氣征）。

雙肺磨玻璃影是CIP最常見的影像征象，絕大多數(shù)見于雙肺，內(nèi)可見增厚的小葉內(nèi)間質(zhì)增厚呈細網(wǎng)狀，提示為間質(zhì)性肺炎，典型位置位于胸膜下及中下肺。

注意：

如果是單側(cè)肺的炎性病變診斷CIP要慎重；

樹芽征、支氣管壁增厚常提示為感染性病變；

低密度壞死和空洞罕見于免疫學(xué)肺炎；

沿支氣管樹分布的磨玻璃影（腺泡影）常提示炎癥的支氣管播散。

CIP的影像學(xué)分級： 

1級：病變局限于1個肺葉或<25%的肺臟受累； 

2級：病變累及多于1個肺葉或25%~50%的肺臟受累； 

3級：病變累及>50%的肺臟，未累及全肺； 

4級：病變累及全肺。

CIP的臨床癥狀分級（CTCAE4.0）： 

1級：無癥狀，僅臨床檢查發(fā)現(xiàn)； 

2級：新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、胸痛等，或原有癥狀加重，影響工具性日常生活活動；

3級：癥狀嚴重，生活自理能力受限； 

4級：有危及生命的呼吸系統(tǒng)癥狀，需要呼吸支持治療。

CIP的診斷標準 

（1）ICIs用藥史。 

（2）新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等）。 

(3)除外肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水腫等。 

同時符合以上3條即可診斷為CIP。 

如果符合以下條件可進一步支持CIP的診斷：

新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等；

動脈血氣分析提示低氧血癥，肺功能檢查提示DLCO降低，限制性通氣功能障礙；

診斷不明時可進行活檢，活檢方式包括支氣管鏡下活檢、CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或胸腔鏡下肺活檢，活檢方式的選擇取決于病灶的位置和分布及患者的一般狀況，進行活檢前需要進行風(fēng)險獲益評估。

CIP的分級治療

（一）輕度CIP（1級）

1. 應(yīng)酌情推遲ICIs治療。

2. 對癥支持治療。

3. 密切隨診，觀察患者病情變化，監(jiān)測癥狀、體征及血氧飽和度；檢測血常規(guī)、血生化、感染指標、動脈血氣及肺功能等指標；如果癥狀加重及時行胸部CT檢查。如病情進展可按更高級別處理。

4. 如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。

5. 患者癥狀緩解且肺部影像學(xué)檢查證實病情痊愈，可考慮重新使用ICIs治療。

（二）中度CIP（2級）

1. 暫停ICIs治療。

2. 住院治療。

3. 積極氧療，必要時使用高流量或無創(chuàng)通氣。

4. 止咳平喘等對癥支持治療。

5. 糖皮質(zhì)激素（激素）治療：先靜脈給藥，改善后口服，如甲潑尼龍1~2mg·kg-1·d-1或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量，治療療程>6周。

6. 密切觀察病情變化，每天觀察癥狀體征，監(jiān)測血氧飽和度；檢測血常規(guī)、血生化、感染指標、凝血指標及動脈血氣，監(jiān)測肺功能；如果癥狀加重應(yīng)及時行胸部CT檢查。激素治療48~72h后癥狀無改善或加重，按照更高級別處理。

7. 如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。

8. 癥狀緩解且胸部影像學(xué)檢查證實病情痊愈，個體化權(quán)衡利弊，評估能否再次使用ICIs治療。

（三）重度CIP（≥3級） 

1. 可考慮永久性停用ICIs。

2. 住院治療，如病情需要可入住ICU。

3. 積極進行氧療，保證氧合狀態(tài)。必要時使用呼吸機輔助通氣或體外膜肺氧合治療。

4. 對癥支持及生命支持治療。

5. 激素治療：靜脈給予中至大劑量激素，如甲潑尼龍2~4mg·kg-1·d-1或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量，療程>8周。

6. 大劑量激素治療期間可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及補充鈣劑。

7. 密切觀察病情變化：每天觀察癥狀和體征，監(jiān)測血氧飽和度、血壓及血糖水平、血常規(guī)、血生化、感染指標、凝血指標及動脈血氣；48~72h后行床旁X線胸片，如果病情允許可行胸部CT檢查。

8. 如果病情進展可考慮加用免疫球蛋白和（或）免疫抑制劑治療。

9. 如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。
   

大多數(shù)輕度及中度CIP患者的預(yù)后良好，超過2/3的CIP患者可通過停用ICIs或使用激素治療得到緩解或治愈，對激素反應(yīng)不佳的患者預(yù)后較差。

多項研究結(jié)果顯示CIP治愈后再次使用ICIs治療的復(fù)發(fā)率為25%~30%。

曾發(fā)生過重度CIP的患者可考慮永久停用ICIs，發(fā)生過中度CIP且得到緩解或治愈的患者應(yīng)充分權(quán)衡利弊，再決定是否繼續(xù)進行免疫治療。

再次使用ICIs時需密切監(jiān)測不良反應(yīng)，如果再次發(fā)生CIP，建議永久停用ICIs。