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抗酸陽(yáng)性的肺結(jié)核,有多少干擾素釋放試驗(yàn)是陰性的?

 昵稱71917755 2020-10-16

云南省一院孫丹雄

前言

       很久以前就想寫這篇文章了,一直沒(méi)有時(shí)間。在臨床中發(fā)現(xiàn),有些抗酸陽(yáng)性的肺結(jié)核,結(jié)核γ干擾素釋放試驗(yàn)居然是陰性的,本來(lái)還想寫篇這方面的論文,可惜一查文獻(xiàn),多如牛毛啊!

      很多人問(wèn)我:為什么結(jié)核γ干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性了,還是不能診斷肺結(jié)核?為什么結(jié)核γ干擾素釋放試驗(yàn)陰性了,還是不能排除肺結(jié)核?

      結(jié)核γ干擾素釋放試驗(yàn),采用進(jìn)口的試劑,最多也才要1000元左右。假如這個(gè)檢查陰性可以排除肺結(jié)核,1萬(wàn)元我都愿意做(派特CT也才要8000元左右),可惜它不能排除結(jié)核。


1 神馬是干擾素釋放試驗(yàn)

      γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)通過(guò)早期分泌抗原靶(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白(CFP-10)等特異性抗原(有些產(chǎn)品還增加了TB7.7抗原多肽),體外刺激機(jī)體特異性效應(yīng)T淋巴細(xì)胞,然后檢測(cè)γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)水平或計(jì)數(shù)分泌IFN-γ的特異性T淋巴細(xì)胞,從而判斷是否存在結(jié)核感染。

      檢測(cè)方法主要有兩種:

      (1)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)IFN-γ水平,商業(yè)產(chǎn)品主要是澳大利亞Cellestis公司的QFT-GIT(QuantiFERON-TB Gold In-Tube)、QFT-G(QuantiFERON-TB Gold)以及QFT(QuantiFERON-TB)。

      (2)采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)(ELISPOT)檢測(cè)并計(jì)數(shù)分泌IFN-γ的特異性T淋巴細(xì)胞,商業(yè)產(chǎn)品主要是英國(guó)牛津Immunotech公司生產(chǎn)的T-SPOT.TB。

      因?yàn)榭ń槊绾秃芏喾墙Y(jié)核分枝桿菌中沒(méi)有早期分泌抗原靶(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白(CFP-10),所以,它的準(zhǔn)確性更好。

      結(jié)核γ-干擾素釋放試驗(yàn),以下簡(jiǎn)稱干擾素試驗(yàn)。


2 陽(yáng)性幾乎沒(méi)有意義

      《γ干擾素釋放試驗(yàn)在中國(guó)應(yīng)用的建議》明確指出:干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性,不能區(qū)分活動(dòng)性結(jié)核和陳舊性結(jié)核

      國(guó)內(nèi)有學(xué)者做過(guò)研究,253名活動(dòng)性結(jié)核病患者,48名肺病患者(無(wú)結(jié)核),115名醫(yī)護(hù)人員和216名健康人,結(jié)果:

      活動(dòng)性結(jié)核病患者,干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性率才88.3%;

      肺病患者(無(wú)結(jié)核),干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性率27.1%;

      醫(yī)務(wù)人員,干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性率高達(dá)40.9%;

      其他健康人,干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性率才17.6%。

Liu Y , Ou M , He S , Li X , Lin Y , Xiong J , Zhang J , Ge S .Evaluation of a domestic interferon-gamma release assay for detecting Mycobacterium tuberculosis infection in China.Tuberculosis (Edinb) 2015 Jul;95 (4):523-6.

      你說(shuō),干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性,如何診斷活動(dòng)性肺結(jié)核?腫么知道它不是潛伏結(jié)核,或者陳舊性結(jié)核?

      在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家,因?yàn)橛绣X隔離肺結(jié)核病人,所以結(jié)核非常少,陳舊性結(jié)核也就非常少,干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性,對(duì)活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷價(jià)值很大。

      在發(fā)展中國(guó)家,潛伏結(jié)核和陳舊性肺結(jié)核太多,干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)診斷活動(dòng)性肺結(jié)核的價(jià)值非常有限。


3 干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性,可以排除非結(jié)核桿菌嗎?

      非結(jié)核分枝桿菌感染,與肺結(jié)核很難區(qū)分。

      理論上,非結(jié)核分枝桿菌一般不會(huì)引起干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性,干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性的價(jià)值終于體現(xiàn)出來(lái)了。

      但是,也不一定,《γ干擾素釋放試驗(yàn)在中國(guó)應(yīng)用的建議》明確指出堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌、轉(zhuǎn)黃分枝桿菌和胃分枝桿菌,也會(huì)引起干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性。

      另外,不同的研究、不同的文獻(xiàn),結(jié)果有差異,T-SPOT的說(shuō)明書提到,戈登分枝桿菌也會(huì)引起干擾素試驗(yàn)陽(yáng)性。

      簡(jiǎn)單一句話:(海分枝桿菌)(戈登)涉黃(轉(zhuǎn)黃)打架(蘇爾加),出血(胃分枝桿菌),被砍(堪薩斯)?;蛘?/span>(堪薩斯)蘇爾加(海分枝桿菌)哥(戈登。


4 干擾素試驗(yàn)陰性的價(jià)值

      干擾素試驗(yàn)真正的價(jià)值,其實(shí)是陰性!

      干擾素試驗(yàn)陰性,結(jié)核的可能性就比較少!

      那么,干擾素試驗(yàn)陰性,是否可以排除結(jié)核?


5 抗酸陽(yáng)性的肺結(jié)核,有多少干擾素試驗(yàn)為陰性?

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院的研究報(bào)道:臨床診斷的肺結(jié)核,大約17%的患者干擾素釋放試驗(yàn)陰性;痰涂片菌陽(yáng)性肺結(jié)核73例,大約5%的患者干擾素釋放試驗(yàn)陰性。

河北省胸科醫(yī)院的報(bào)道:抗酸陽(yáng)性肺結(jié)核組(涂陽(yáng)組)119例,T-SPOT.TB敏感性為81.5%(97/119),干擾素試驗(yàn)陰性率大約19%。

武漢大學(xué)生命科學(xué)院病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的報(bào)道:AFB(抗酸)陽(yáng)性肺結(jié)核患者中IGRA陽(yáng)性率為89.04%(65/73),干擾素試驗(yàn)陰性率大約11%。

重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究:抗酸陽(yáng)性肺結(jié)核226例,干擾素釋放試驗(yàn)陰性率6.2%;培養(yǎng)到結(jié)核菌的肺結(jié)核324例,干擾素釋放試驗(yàn)陰性率8.6%。

艾滋病或者HIV感染的肺結(jié)核患者中,17例培養(yǎng)到結(jié)核菌或者抗酸陽(yáng)性,5例(30%)干擾素釋放試驗(yàn)陰性;臨床診斷肺結(jié)核179例,干擾素釋放試驗(yàn)陰性率50%。

廣州市胸科醫(yī)院的報(bào)道,確診的肺結(jié)核(查到抗酸或者培養(yǎng)到結(jié)核菌)197例,大約9%的患者干擾素釋放試驗(yàn)陰性。

天津結(jié)核病控制中心的報(bào)道,菌陽(yáng)肺結(jié)核48例,大約4%干擾素釋放試驗(yàn)陰性。

北京市胸科醫(yī)院基金項(xiàng)目,541例細(xì)菌學(xué)確診的肺結(jié)核,大約9%的患者干擾素釋放試驗(yàn)陰性。老年人中的陰性率更高(15%),可能因?yàn)槔夏耆嗣庖吡Φ拖?,營(yíng)養(yǎng)不良,合并癥多。

一項(xiàng)在德國(guó)進(jìn)行的研究,286例肺結(jié)核合并艾滋病,QFT-IT的陰性率大約20%,T-SPOT .TB的陰性率高達(dá)76%。

南京醫(yī)科大學(xué)(Nanjing Medical University)的學(xué)者寫了一篇論文論文,薈萃分析,36篇英文和25篇中文文獻(xiàn)入選,干擾素釋放試驗(yàn)的總體敏感度和特異度分別為85%和84%。敏感性85%,就是確診的結(jié)核病,15%的患者干擾素試驗(yàn)陰性。

 美國(guó)舊金山的242例可疑肺結(jié)核納入研究,37例培養(yǎng)到結(jié)核菌從而確診肺結(jié)核,排除1例干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果不確定,36例確診的患者中只有23例(64%)患者干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性,就是36%的患者干擾素釋放試驗(yàn)陰性。鑒于干擾素釋放試驗(yàn)的敏感性才有64%,不建議單獨(dú)使用干擾素釋放試驗(yàn)排除活動(dòng)性肺結(jié)核。


6 陰性不能排除結(jié)核

      有人說(shuō)抗酸陽(yáng)性不一定是肺結(jié)核!

      是的,非結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌等,也會(huì)抗酸陽(yáng)性。奴卡菌也具有弱抗酸性。有文獻(xiàn)報(bào)道,一些棒狀桿菌屬、放線菌也具有弱抗酸性;極少數(shù)的貪婪丙酸桿菌也有可能抗酸陽(yáng)性;另外,陽(yáng)性桿菌的崩解產(chǎn)物、組織切片中的異物,也可表現(xiàn)為抗酸陽(yáng)性,從而被誤認(rèn)為抗酸桿菌。

     但是,抗酸陽(yáng)性幾乎都是結(jié)核,其他疾病的可能性很小。

     另外,慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究:培養(yǎng)到結(jié)核菌的肺結(jié)核324例,干擾素釋放試驗(yàn)陰性率8.6%。

      我自己統(tǒng)計(jì)過(guò),抗酸陽(yáng)性的肺結(jié)核,大約10%的患者干擾素試驗(yàn)陰性。曾經(jīng)年少的我,還幼稚的以為能發(fā)篇驚天動(dòng)地的文章,后來(lái)才發(fā)現(xiàn),世界有我沒(méi)我都一樣。


7 真的不能排除

      The 64% sensitivity suggests that the QuantiFERON-TB Gold assay should not be used alone to exclude active tuberculosis.

      鑒于干擾素釋放試驗(yàn)的敏感性太low了,不建議單獨(dú)使用干擾素釋放試驗(yàn)排除活動(dòng)性肺結(jié)核。

 參考文獻(xiàn):Dewan P K , Grinsdale J , Kawamura L M . Low Sensitivity of a Whole‐Blood Interferon‐γ Release Assay for Detection of Active Tuberculosis[J]. Clinical Infectious Diseases, 2007, 44(1):69-73.


8 如何診斷肺結(jié)核?

       我之前說(shuō)了,假如這個(gè)檢查陰性可以排除肺結(jié)核,1萬(wàn)元我都愿意做(派特CT也才要8000元左右),可惜它不能排除結(jié)核。

      診斷和排除肺結(jié)核,永遠(yuǎn)都要依靠臨床醫(yī)生綜合分析病情:癥狀,胸部CT,支氣管鏡,抗酸桿菌,痰培養(yǎng),病情變化(抗感染無(wú)效,病灶一般變化緩慢),干擾素試驗(yàn)。胸部CT是重點(diǎn)。


9 干擾素試驗(yàn)無(wú)用了嗎?

       任何檢查都有用。

      過(guò)度檢查存在的原因:1.檢查有副作用;2.窮。

      假如一個(gè)病人,臨床表現(xiàn)很符合結(jié)核,或者結(jié)核可能性小,干擾素試驗(yàn)的價(jià)值就不大了。

      假如一個(gè)患者,根據(jù)臨床表現(xiàn),結(jié)核的診斷拿不準(zhǔn),這時(shí)候假如干擾素試驗(yàn)是陰性,那么暫時(shí)就不考慮結(jié)核了,趕緊治療其他疾病。


10 參考文獻(xiàn)

       我不騙你!

參考文獻(xiàn)

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李玉靜, 孫志平, 張彥坤, et al. γ-干擾素釋放試驗(yàn)(T-SPOT.TB)及結(jié)核蛋白芯片檢測(cè)對(duì)結(jié)核病診斷價(jià)值的對(duì)比分析[J]. 醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制, 2016(10):1063-1066.

伍仕敏, 項(xiàng)杰, 周虹, et al. γ-干擾素釋放試驗(yàn)在肺結(jié)核和肺外結(jié)核診斷中的應(yīng)用[J]. 武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2013, 34(3):403-406.

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11 為什么干擾素試驗(yàn)會(huì)假陰性?

       這個(gè)原因太復(fù)雜了。

      個(gè)人認(rèn)為,干擾素試驗(yàn)存在著不可避免的假陰性結(jié)果,因?yàn)槠渑R界值是在與健康對(duì)照的研究中人為劃定的最佳臨界值,倘若為減少假陰性而升高敏感性,則不可避免地造成特異性下降。干擾素試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)IFN-γ水平判斷結(jié)核感染,但人體免疫系統(tǒng)極其復(fù)雜,任何影響免疫功能的因素都可能或多或少的影響到IFN-γ的釋放,由此推測(cè)干擾素試驗(yàn)的影響因素眾多,每個(gè)因素的影響程度大小各異,這就造成了在不同的研究中,研究對(duì)象很難同質(zhì)化,研究結(jié)果也不盡相同甚至相反。

      另外,干擾素試驗(yàn)的操作過(guò)程復(fù)雜,對(duì)操作者的要求較高,檢測(cè)過(guò)程中任何不規(guī)范行為以及標(biāo)本采集過(guò)程中存在任何差錯(cuò),均可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確。

      專業(yè)的研究:我查過(guò)很多文獻(xiàn),年齡增長(zhǎng)、HIV感染、抗結(jié)核治療等可導(dǎo)致干擾素試驗(yàn)假陰性,另外,患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)(體重指數(shù))、等位基因及種族等亦可能導(dǎo)致干擾素試驗(yàn)假陰性,合并糖尿病及惡性腫瘤、淋巴細(xì)胞下降、結(jié)核的病程、痰菌陰性、合并肺外結(jié)核、肺部病灶范圍較廣、吸煙、檢測(cè)方法及環(huán)境、影響免疫功能藥物的使用等均可能造成干擾素試驗(yàn)假陰性。


12

       CT診斷肺結(jié)核寶典:這是我見過(guò)最好的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)!


13

 假如一個(gè)年輕人,胸部CT如上,抗細(xì)菌無(wú)效(抗細(xì)菌治療的必要性非常?。?,毫不猶疑的抗結(jié)核,根本不需要關(guān)心干擾素試驗(yàn)的結(jié)果。




               楊柳岸,曉風(fēng)殘?jiān)隆?/span>

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