妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus, GDM）是妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，會(huì)導(dǎo)致母嬰近期和遠(yuǎn)期代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。然而，目前除Carpenter-Coustan診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于GDM產(chǎn)后遠(yuǎn)期發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)外，其他指南推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)和管理策略主要針對(duì)孕期和分娩的近期風(fēng)險(xiǎn)。2020年9月發(fā)表于Lancet Diabetes Endocrinol的文章總結(jié)了GDM女性及其子代遠(yuǎn)期疾病風(fēng)險(xiǎn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并建議對(duì)GDM的管理觀念需要從關(guān)注巨大兒分娩等近期風(fēng)險(xiǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)樽⒅仄淇赡軐?dǎo)致的母嬰未來(lái)發(fā)生肥胖和心血管代謝性疾病的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)[1]。同時(shí)，該文章還提出了改善當(dāng)前臨床實(shí)踐的建議，并探討了未來(lái)研究的重點(diǎn)。

GDM患病人數(shù)與日俱增，據(jù)估計(jì)GDM已影響全球2 000多萬(wàn)人（約六分之一），其中，預(yù)計(jì)90％以上的病例發(fā)生在亞洲。對(duì)有嚴(yán)重高血糖的女性盡早干預(yù)和治療可顯著改善其不良妊娠結(jié)局；此外，對(duì)輕度高血糖的女性進(jìn)行干預(yù)和管理還可以降低妊娠期高血壓和子癇前期等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于GDM孕婦的血糖水平通常在產(chǎn)后恢復(fù)至正常水平，因此人們往往更多關(guān)注其對(duì)母親及其子代近期妊娠結(jié)局的影響，但近年來(lái)的研究結(jié)果提示，除2型糖尿?。╰ype 2 diabetes, T2D）外，GDM還會(huì)影響產(chǎn)婦及其子代遠(yuǎn)期心血管代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。已知大多數(shù)T2D可以通過(guò)生活方式干預(yù)來(lái)預(yù)防，尤其是對(duì)患有GDM和具有家族史的高危女性進(jìn)行有針對(duì)性的干預(yù)具有十分重要的意義。

有GDM史的女性終身罹患T2D的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)20倍，近50%的GDM女性產(chǎn)后10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)糖代謝受損。高血糖與妊娠不良結(jié)局（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome, HAPO）研究隨訪10~14年的結(jié)果顯示，52%的GDM女性出現(xiàn)糖代謝異常，而對(duì)于孕期糖耐量正常的女性，這一比例僅為20%（校正后OR為3.4~3.6）。有GDM史的女性除了遠(yuǎn)期T2D的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高外，還會(huì)出現(xiàn)一系列心血管代謝性疾病癥狀，例如肥胖（BMI≥30 kg /m2）、高血壓和血脂異常等。一項(xiàng)大規(guī)模的隊(duì)列研究同樣顯示有GDM史的女性缺血性心臟病的發(fā)病率更高。此外，加拿大最近開(kāi)展的一項(xiàng)基于人群的研究顯示，未達(dá)到GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的高血糖女性同樣具有較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，GDM和高血糖狀態(tài)應(yīng)被視為心血管疾病的前期狀態(tài)，其管理策略應(yīng)是全面識(shí)別并系統(tǒng)治療心血管疾病高危因素，而不僅僅是預(yù)防T2D。盡管目前已將GDM疾病史納入了英國(guó)的QDiabetes-2018風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中，但GDM疾病史尚未納入心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。盡管有了上述研究結(jié)果，但在英國(guó)只有約58%的GDM女性在產(chǎn)后1年接受過(guò)血糖檢測(cè)，甚至接受過(guò)血脂檢測(cè)的人更少。英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)選研究所（National Institute for Health and Care Excellence guidelines, NICE）指南更新后，這一狀況也并未改善。此外，錯(cuò)過(guò)產(chǎn)后檢查的女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。盡管?chē)?guó)際指南推薦女性應(yīng)每1~3年檢查一次血糖情況，但實(shí)際上，由于這些女性常常會(huì)被漏診，且國(guó)際指南中均未建議應(yīng)對(duì)其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩查。因此，對(duì)于有GDM史的女性在產(chǎn)后初期有效的識(shí)別和管理非常重要。一個(gè)簡(jiǎn)單的GDM隨訪登記表或與心血管疾病保健醫(yī)生預(yù)約可能會(huì)改善GDM產(chǎn)婦的隨訪。此外，具有GDM史的女性還可以通過(guò)社區(qū)進(jìn)行管理，動(dòng)員社區(qū)醫(yī)生共同參與是一種非常有效的方式，可以對(duì)患者和醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行有關(guān)T2D和心血管疾病遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的教育。該文章建議NICE和國(guó)際指南應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的更新，將GDM納入心血管疾病的前期狀態(tài)。

孕產(chǎn)婦肥胖、孕期體重增長(zhǎng)過(guò)快和GDM共同作用，會(huì)造成胎兒加速生長(zhǎng)和脂肪堆積，導(dǎo)致巨大兒和大于胎齡兒。眾所周知，基于健康與疾病的發(fā)育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）理論，生命早期暴露會(huì)影響子代的遠(yuǎn)期健康，即在發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期接觸某些環(huán)境因素可能會(huì)對(duì)遠(yuǎn)期的健康產(chǎn)生顯著影響。研究結(jié)果表明，母親高血糖、肥胖與兒童和青少年血糖調(diào)節(jié)紊亂之間存在關(guān)聯(lián)，這一關(guān)聯(lián)可能會(huì)增加女性子代GDM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致心血管代謝性疾病。動(dòng)物和人體試驗(yàn)顯示其可能的機(jī)制包括通過(guò)表觀遺傳學(xué)改變基因表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)通路改變或胎兒控制食欲和能量平衡的中樞系統(tǒng)發(fā)育障礙。因此，需要通過(guò)一系列有針對(duì)性的干預(yù)策略和措施預(yù)防高危人群GDM的發(fā)生發(fā)展，并進(jìn)一步管理和控制孕期高血糖，以改善子代心血管代謝健康，降低兒童和成年期肥胖以及心血管代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)旨在預(yù)防GDM的生活方式干預(yù)研究的meta分析結(jié)果顯示，有效的干預(yù)措施可以降低高血糖、孕期增重過(guò)快、剖宮產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以減少GDM的發(fā)生，但不能持續(xù)改善圍產(chǎn)期結(jié)局。不過(guò)，也有多中心研究并未發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)能夠降低GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能原因?yàn)閰⑴c者沒(méi)有嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案、采取干預(yù)措施時(shí)間太遲、未針對(duì)GDM風(fēng)險(xiǎn)最高的女性開(kāi)展干預(yù)研究、研究人群種族不同等。如果有針對(duì)性的選擇恰當(dāng)?shù)腉DM高危人群，生活方式干預(yù)應(yīng)該是有效的。但是，僅基于臨床風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估并不全面，還應(yīng)通過(guò)制定個(gè)體化的綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行分層以改善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，并對(duì)處于GDM最高風(fēng)險(xiǎn)的女性進(jìn)行干預(yù)試驗(yàn)。

（1）GDM篩查時(shí)機(jī)：越來(lái)越多的證據(jù)表明，GDM篩查應(yīng)在孕早期進(jìn)行。許多國(guó)際指南建議在孕早期對(duì)未確診的糖尿病進(jìn)行篩查。但其他指南認(rèn)為由于尚缺乏支持該篩查策略的成本效益研究，因此，不建議在孕早期進(jìn)行葡萄糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測(cè)以排除孕前糖尿病。盡管?chē)?guó)際糖尿病與妊娠研究組（The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）建議在孕早期使用與妊娠24~28周相同的診斷閾值（即空腹血糖≥5.1 mmol/L）來(lái)診斷GDM，但許多臨床醫(yī)生考慮到該建議目前尚缺乏足夠的依據(jù)且擔(dān)憂由此帶來(lái)的負(fù)擔(dān)增加，因此并未遵循該建議。該文章建議應(yīng)在首次產(chǎn)檢時(shí)常規(guī)篩查孕前糖尿病，以確保存在嚴(yán)重高血糖的孕婦在妊娠24~28周之前不會(huì)被漏診；此外，還建議在妊娠24周時(shí)盡早進(jìn)行OGTT檢查以診斷GDM，尤其是肥胖的女性。

（2）通過(guò)個(gè)體化綜合評(píng)分篩查GDM：為了優(yōu)化產(chǎn)前干預(yù)的益處，GDM的篩查和診斷應(yīng)充分考慮其對(duì)母嬰不良妊娠結(jié)局的影響。許多指南僅通過(guò)簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)評(píng)估哪些孕婦將會(huì)發(fā)生糖耐量受損，并未考慮體重指數(shù)（body mass index, BMI）30 kg/m2及以上、出生體重4.5 kg及以上的巨大兒分娩史、GDM疾病史、糖尿病家族史、糖尿病高發(fā)種族、多囊卵巢綜合征疾病史、年齡30歲及以上等因素。僅通過(guò)簡(jiǎn)單的“是”或“否”風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)決定哪些人群應(yīng)進(jìn)行篩查，并不能識(shí)別種族之間的風(fēng)險(xiǎn)差異或不同預(yù)測(cè)指標(biāo)（例如BMI、年齡、空腹和餐后高血糖）對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)局（GDM或其并發(fā)癥）的影響。

目前全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已報(bào)道T2D和GDM具有相似的候選遺傳基因位點(diǎn)。孕前高血糖的女性在孕期存在胰島素分泌障礙（~30%）或胰島素敏感性異常（~50%）。此外，由于脂肪細(xì)胞因子、脂肪酸，甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇或其他未知因素的差異，也可能導(dǎo)致不同的結(jié)局。因此，應(yīng)強(qiáng)調(diào)通過(guò)個(gè)體化的綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)來(lái)診斷和管理GDM，以識(shí)別哪些孕婦會(huì)從持續(xù)監(jiān)測(cè)和干預(yù)中受益最大。近期一項(xiàng)研究報(bào)道了使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)GDM并對(duì)高危人群實(shí)施干預(yù)的優(yōu)勢(shì)，盡管數(shù)據(jù)結(jié)果令人鼓舞，但其適用范圍僅限于具有完整的孕期產(chǎn)檢記錄和妊娠期糖尿病篩查結(jié)果的女性。

采用新的篩查策略是為了改善妊娠結(jié)局。盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，GDM的干預(yù)和治療不會(huì)增加或減少剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)顯示會(huì)導(dǎo)致引產(chǎn)率和剖宮產(chǎn)率增加2倍。

目前有關(guān)GDM篩查策略和診斷標(biāo)準(zhǔn)的成本效益研究仍然有限，英國(guó)的研究顯示只有以預(yù)防T2D為目的時(shí)，GDM的篩查才具有成本效益。因此，GDM的篩查應(yīng)基于不同國(guó)家和地區(qū)的具體情況進(jìn)行選擇，而不僅僅是針對(duì)成本效益研究結(jié)果提出全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槌杀拘б娌粌H取決于GDM的患病率和近期結(jié)局，還取決于其對(duì)母親及子代的遠(yuǎn)期影響。

該文章基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)總結(jié)了目前臨床實(shí)踐和研究的重點(diǎn)。

1.應(yīng)在孕早期進(jìn)行HbA1c或空腹血糖檢測(cè)，以識(shí)別未診斷的孕期糖尿病，以改善其近期和遠(yuǎn)期結(jié)局：盡管許多指南已推薦如此，但在一些中低收入國(guó)家和許多高收入國(guó)家實(shí)施率較低。在孕早期識(shí)別嚴(yán)重高血糖的女性可以有更多的時(shí)間進(jìn)行飲食、生活方式或藥物等干預(yù)，以改善母嬰妊娠結(jié)局。

2.應(yīng)在孕產(chǎn)婦保健信息系統(tǒng)中詳細(xì)登記GDM的情況：盡管目前初級(jí)保健信息系統(tǒng)已得到改善，但醫(yī)療系統(tǒng)和初級(jí)保健系統(tǒng)的信息共享仍然不足，應(yīng)進(jìn)一步提高GDM相關(guān)信息的準(zhǔn)確性，盡可能實(shí)現(xiàn)GDM信息的全國(guó)聯(lián)網(wǎng)，并與其子代信息相鏈接，為孕產(chǎn)婦及其子代遠(yuǎn)期心血管代謝性疾病的預(yù)防提供重要依據(jù)。

3.應(yīng)為GDM產(chǎn)婦提供產(chǎn)后保健，并將其列為國(guó)家糖尿病預(yù)防計(jì)劃的重點(diǎn)：包括英國(guó)、澳大利亞和美國(guó)在內(nèi)的幾個(gè)國(guó)家目前正在制定國(guó)家級(jí)的糖尿病預(yù)防計(jì)劃，這一計(jì)劃的制定需要大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和相關(guān)數(shù)據(jù)的支持，應(yīng)優(yōu)先考慮有GDM疾病史的女性，有助于預(yù)防遠(yuǎn)期T2D和心血管疾病的發(fā)生，具有較高的成本效益。此外，GDM孕婦應(yīng)在產(chǎn)后12周進(jìn)行1次產(chǎn)后檢查，該檢查可與兒童的健康體檢或疫苗接種安排在一起，除了對(duì)產(chǎn)婦的HbA1c進(jìn)行檢測(cè)外，還應(yīng)對(duì)心血管疾病的危險(xiǎn)因素（例如血壓、吸煙史和血脂等）進(jìn)行綜合評(píng)估和管理。

4.需要對(duì)GDM孕婦的子代盡早進(jìn)行相關(guān)干預(yù)：全球范圍內(nèi)，兒童肥胖癥的比例逐步攀升，尤其是中低收入國(guó)家面臨著發(fā)育遲緩和肥胖的雙重負(fù)擔(dān)。為了預(yù)防兒童肥胖，應(yīng)在兒童5歲前進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)措施，同時(shí)可以對(duì)醫(yī)療保健人員進(jìn)行培訓(xùn)，從孩子出生起就向家庭提供有關(guān)健康生活方式干預(yù)的建議和指導(dǎo)。

1. 應(yīng)改善孕早期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，并根據(jù)GDM及其并發(fā)癥進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：目前GDM的篩查和管理系統(tǒng)并不完善，通過(guò)現(xiàn)有的篩查策略GDM的患病率僅為10%~20%，其余80%~90%為陰性，而近50%的GDM孕婦未被歸為高危人群或未進(jìn)行GDM篩查，故增加了死胎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖但OGTT檢查陰性且HbA1c水平較高（≥5·7%；≥39mmol/mol）的女性，其產(chǎn)后4年代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，并且與已診斷并治療的GDM女性相比，他們的子代患肥胖癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前的GDM篩查策略主要關(guān)注血糖水平，并未考慮心血管疾病的危險(xiǎn)因素（例如，甘油三酯、脂聯(lián)素等）。超過(guò)90%的GDM和80%的母嬰死亡發(fā)生在中低收入國(guó)家，但對(duì)于高危人群的研究仍然不足，進(jìn)一步探討和開(kāi)發(fā)針對(duì)特定人群的精準(zhǔn)個(gè)體化綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于解決這些問(wèn)題具有十分重要的意義。

2. 應(yīng)進(jìn)一步探討孕早期的篩查和干預(yù)是否能夠改善子代近期和遠(yuǎn)期的心血管代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)：目前尚無(wú)證據(jù)顯示在孕早期對(duì)輕度高血糖進(jìn)行干預(yù)和治療能夠減少近期不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要進(jìn)一步對(duì)近期和遠(yuǎn)期結(jié)局的影響進(jìn)行探討，以明確孕早期干預(yù)的利弊。既往研究已提出一些風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，但仍需要進(jìn)一步在不同人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

3.應(yīng)進(jìn)一步探討是否可以使用新型生物標(biāo)志物或連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)等作為OGTT檢查的替代方法診斷GDM：目前新興的生物標(biāo)志物和連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)可直接檢測(cè)胎兒暴露于母體血糖的水平，提供了另一種識(shí)別GDM及其并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，但任何替代方案推廣的前提是具有較高的成本效益，并且同時(shí)適用于中低收入國(guó)家人群。

4.GDM的管理策略應(yīng)個(gè)體化：GDM的管理應(yīng)基于其潛在的發(fā)病機(jī)制對(duì)具有GDM并發(fā)癥的高危人群進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)和治療。大多數(shù)未經(jīng)治療的GDM女性（80%）不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良妊娠結(jié)局，因此應(yīng)準(zhǔn)確識(shí)別出其余20%可能產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局的GDM女性，以確保那些并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最高的女性得到更多的關(guān)注。

5.應(yīng)針對(duì)T2D的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行產(chǎn)后個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，識(shí)別心血管疾病的危險(xiǎn)因素，并在產(chǎn)后對(duì)HbA1c、血壓和血脂進(jìn)行監(jiān)測(cè)：既往研究顯示，患有GDM的女性罹患T2D的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且發(fā)展為心血管疾病的年齡較小。個(gè)體化管理策略和針對(duì)特定人群的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理有助于保障高危女性在產(chǎn)后獲得更多的支持，提高產(chǎn)后隨訪的依從性。

6.應(yīng)充分評(píng)估影響GDM女性產(chǎn)后血糖監(jiān)測(cè)和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的因素，進(jìn)一步改善相關(guān)的阻礙因素，以提高產(chǎn)后血糖監(jiān)測(cè)和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依從性：社區(qū)衛(wèi)生工作者在產(chǎn)后隨訪、兒童生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估方面發(fā)揮著重要的作用，在開(kāi)展新生兒疫苗接種的同時(shí)也可以對(duì)GDM女性進(jìn)行產(chǎn)后監(jiān)測(cè)和管理。目前測(cè)量HbA1c和血脂水平的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)設(shè)備的準(zhǔn)確性已得到提高，也可用于社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中進(jìn)行常規(guī)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

7.應(yīng)將衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)納入GDM的篩查和管理中，同時(shí)將其對(duì)母嬰遠(yuǎn)期健康的影響納入成本效益模型中，并促進(jìn)各國(guó)之間研究結(jié)果的轉(zhuǎn)化和交流：臨床研究和成本效益研究對(duì)于促進(jìn)全球衛(wèi)生政策的制訂至關(guān)重要，有助于各國(guó)根據(jù)不同的國(guó)情制定適宜的干預(yù)策略和措施，同時(shí)有助于為中低收入國(guó)家提供循證依據(jù)和指導(dǎo)。

綜上所述，GDM的管理為預(yù)防母親和子代遠(yuǎn)期肥胖、T2D和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供了機(jī)遇，除了關(guān)注GDM的近期影響外，還應(yīng)重點(diǎn)對(duì)GDM進(jìn)行更早、更為個(gè)體化的干預(yù)和管理以改善GDM女性產(chǎn)后及其子代遠(yuǎn)期心血管代謝性疾病結(jié)局。 

參考文獻(xiàn)

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