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發(fā)表在NeuroImage雜志上的一篇文章使用了動(dòng)態(tài)因果模型（DCM）方法探究嬰兒大腦的功能連接情況，該研究由倫敦大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)，首次證明將DCM運(yùn)用于嬰兒數(shù)據(jù)的高可信度。 目前追蹤發(fā)育中（從嬰兒期到兒童期）的大腦功能連接是一個(gè)熱門領(lǐng)域，fNIRS是一種研究嬰兒大腦的理想方式。但是與fMRI相比，fNIRS的數(shù)據(jù)分析方法尚不成熟。動(dòng)態(tài)因果模型（DCM）是為fMRI數(shù)據(jù)開發(fā)的一種先進(jìn)的連接技術(shù)，旨在估計(jì)大腦區(qū)域之間的耦合以及如何通過實(shí)驗(yàn)條件的變化來調(diào)整這些耦合。DCM最近已應(yīng)用于成人fNIRS，但尚未應(yīng)用于嬰兒。本文提供了一種將這種方法應(yīng)用于嬰兒fNIRS數(shù)據(jù)的原理證明，以及使用同時(shí)記錄的fMRI-fNIRS單個(gè)案例研究證明了該方法的穩(wěn)定性，從而允許在未來的嬰兒研究中使用該技術(shù)。 以往研究使用了一系列方法來探索成人、兒童和嬰兒的腦連接性。一些研究人員在清醒的嬰兒中使用了EEG，而大多數(shù)使用功能磁共振成像的研究集中在睡眠嬰兒的靜息狀態(tài)連接性上。盡管這些研究揭示了人生第一年的連接性如何發(fā)展，但考慮到大腦在第一年逐漸成熟和不斷變化，研究者們對大腦區(qū)域如何在功能上彼此相互關(guān)聯(lián)仍然知之甚少。fMRI研究面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是，在睡眠期間測量的連接性和清醒狀態(tài)時(shí)顯示出不同的激活模式，這表明睡眠階段對功能網(wǎng)絡(luò)的影響是不同的。fMRI對頭動(dòng)很敏感，即使是1mm的頭動(dòng)也會(huì)影響對嬰兒腦連接性的分析。因此在嬰兒的自然睡眠狀態(tài)下，將會(huì)影響其腦功能連接的估計(jì)。這意味著在MRI掃描儀中從清醒的嬰幼兒身上獲取可用的數(shù)據(jù)非常困難，這限制了對于嬰幼兒參與者可以使用的刺激和條件的范圍。因此，本文旨在驗(yàn)證一種先進(jìn)的功能連接技術(shù)的使用，以便將來可在清醒的嬰兒上應(yīng)用該方法。 fNIRS造價(jià)低，受頭動(dòng)影響小、時(shí)間分辨率高以及適用于社會(huì)互動(dòng)相關(guān)研究的特點(diǎn)使其適于研究嬰兒。其中高時(shí)間分辨率這一特點(diǎn)使fNIRS能夠更準(zhǔn)確地記錄大腦的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，從而為使用連接性分析的研究以及探究時(shí)間序列和大腦區(qū)域之間的關(guān)系提供更高分辨率的信息。fNIRS研究領(lǐng)域的興起激發(fā)了研究者們對其數(shù)據(jù)分析方法的不斷探究，在本篇文章中，作者對fNIRS和fMRI的連接性分析進(jìn)行了簡單的歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)fNIRS連接性研究將“功能連接性”定義為空間遠(yuǎn)程神經(jīng)生理事件之間的時(shí)間相關(guān)性。在這種情況下，相關(guān)性和相干性方法已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)影像學(xué)，盡管這種方法只能告訴我們哪個(gè)體素/通道顯示出與另一個(gè)并不一定在空間中接近的體素或者通道類似的波動(dòng)模式。功能連接性是用“統(tǒng)計(jì)依賴性”來描述的，所以它沒有提供任何關(guān)于實(shí)驗(yàn)條件或心理變量如何調(diào)節(jié)其模式的進(jìn)一步概念。 1）為了將功能連接與實(shí)驗(yàn)條件聯(lián)系起來，可以使用心理生理學(xué)相互作用（PPI）模型，但迄今為止，只有一項(xiàng)研究將PPI應(yīng)用于fNIRS。它的缺點(diǎn)是不能提供神經(jīng)依賴的方向性和因果關(guān)系； 2）格蘭杰因果分析，GC方法的一個(gè)缺點(diǎn)就是它將因果關(guān)系的推斷建立在一個(gè)時(shí)間序列相對于另一個(gè)時(shí)間序列的時(shí)間先后的基礎(chǔ)上，推斷出一個(gè)區(qū)域中較早的響應(yīng)預(yù)示著另一個(gè)時(shí)間序列中的后續(xù)響應(yīng)。其次，GC幾乎不考慮大腦中的區(qū)域間變化，并且它不能告知我們關(guān)于連接的性質(zhì)，即它們是興奮性的還是抑制性的； 3）動(dòng)態(tài)因果模型可以更精確地定義逼真的人腦網(wǎng)路，它支持神經(jīng)元組群之間相互作用的非線性和動(dòng)態(tài)性質(zhì)。這種方法提供了一個(gè)特定大腦網(wǎng)絡(luò)下的神經(jīng)元和生物物理狀態(tài)的生成模型，建立了不同腦區(qū)神經(jīng)模式的模型以及它們相互作用的方式。DCM是評估有效連接性的最準(zhǔn)確技術(shù)，因?yàn)樗粌H可以評估在腦區(qū)之間的耦合，還可以評估它們?nèi)绾问軐?shí)驗(yàn)環(huán)境變化的影響。 此外，這種先進(jìn)的方法考慮了兩種不同的選擇，實(shí)驗(yàn)條件可以進(jìn)入模型；要么通過直接影響特定的腦解剖區(qū)域，要么通過調(diào)節(jié)大腦區(qū)域之間的耦合，因此影響不同區(qū)域之間的功能連接。通常，研究人員建立一個(gè)具有略微不同連接或?qū)嶒?yàn)背景的模型家族，并使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)來確定哪個(gè)模型給出了最接近的數(shù)據(jù)描述（對模型空間的推斷），并估計(jì)連接的強(qiáng)度和性質(zhì)、興奮性或抑制（對參數(shù)空間的推斷）。這也正是DCM如此具有創(chuàng)新性和突破性的原因。 DCM雖然已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于fMRI以及成人fNIRS的研究中，但是還沒有運(yùn)用到嬰兒的fNIRS研究。本研究的主要目的就是填補(bǔ)這一空缺。接下來我們就來詳細(xì)看一看這一實(shí)驗(yàn)是如何進(jìn)行的。為了驗(yàn)證DCM于fNIRS嬰兒數(shù)據(jù)的有效性，本研究采用個(gè)案研究法：同時(shí)采集一名睡眠狀態(tài)下的6月大嬰兒的fNIRS和fMRI數(shù)據(jù)。此外研究者也采集了MRI的掃描數(shù)據(jù)。接下來我們就詳細(xì)看看研究者如何開展這一研究的。 研究方法 下圖展示的是fNIRS、fMRI以及MRI數(shù)據(jù)的分析框架。 圖1.數(shù)據(jù)分析框架 數(shù)據(jù)獲取 被試為一名自然睡眠狀態(tài)下的183天大的嬰兒。和Blasi（2011, 2015）等人以及Lloyd Fox(2012a)的研究中使用的研究方案一致，本研究中有兩種實(shí)驗(yàn)條件：聽著人為聲音（比如咳嗽聲）或者自然環(huán)境下的聲音（比如流水聲）。實(shí)驗(yàn)為Block設(shè)計(jì)，實(shí)驗(yàn)條件的呈現(xiàn)時(shí)間為9秒，不同實(shí)驗(yàn)條件之間的rest時(shí)間為13秒，session時(shí)長總共為11.5分鐘，一共有24個(gè)trial，其中12個(gè)實(shí)驗(yàn)試次為聲音條件（V），另外12個(gè)為非聲音條件（NV）。 fMRI MRI數(shù)據(jù)由美國General Electric公司生產(chǎn)的1.5 T掃描儀獲得。在平行于前聯(lián)合 - 后聯(lián)合（AC-PC點(diǎn)）的24個(gè)不連續(xù)的軸向平面（4.0毫米厚，間距1.0毫米；3.5毫米的平面分辨率）的每一個(gè)中獲得320個(gè)描繪BOLD對比度的T2加權(quán)梯度回波平面多切片數(shù)據(jù)集(TE 57 ms, TR 3000 ms, flip angle 90, 16:04min)。在同一個(gè)session中上，獲得了T2加權(quán)快速自旋回波（FSE）數(shù)據(jù)集（256×168矩陣，2mm切片厚度，0mm切片間隙，18cm視場，TR 4500，TE 113ms，回波列長度17）。通過使用自動(dòng)化質(zhì)量控制程序來確保高信噪比和優(yōu)異的時(shí)間穩(wěn)定性。體線圈用于射頻傳輸，8通道頭線圈用于射頻接收。在整個(gè)掃描程序中如果嬰兒醒來和或表現(xiàn)出不適，就立即停止。實(shí)驗(yàn)者和家長站在掃描儀房間隨時(shí)觀察嬰兒的行為。 fNIRS 將fNIRS光極板（倫敦大學(xué)學(xué)院光學(xué)成像系統(tǒng)（Everdell等人，2005））置于被試右顳葉上，包括由4個(gè)源和4個(gè)探測器， 9個(gè)通道，發(fā)射端和接收端距離 2cm。NIRS系統(tǒng)中的光源提供770 nm和850 nm的光，采集采樣率為10 Hz。MRI基準(zhǔn)標(biāo)記物被附在NIRS陣列光極之間的空隙以此指導(dǎo)NIRS數(shù)據(jù)在MRI圖像上的配準(zhǔn)。下圖顯示了該陣列的設(shè)計(jì)： 數(shù)據(jù)預(yù)處理 fMRI 所有的fMRI數(shù)據(jù)使用SPM12進(jìn)行分析。對掃描圖像的切片時(shí)間和頭動(dòng)進(jìn)行校準(zhǔn)，然后將圖像Normalize到被試的T2圖像中，并且使用7mm全寬度和半最大各向同性高斯核進(jìn)行平滑。 fNIRS 使用SPM-fNIRS工具箱（一種基于SPM12的用于fNIRS信號的統(tǒng)計(jì)分析的軟件）分析fNIRS數(shù)據(jù)（Tak et al., 2016; Ye et al., 2009）。使用改進(jìn)的比爾朗伯定律（差分路徑長度因子，DPF = 5.13將原始強(qiáng)度數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為血紅蛋白變化。時(shí)間預(yù)處理包括去除生理噪聲：5階巴特沃斯高通濾波器：0.008Hz; 帶阻濾波器：0.06-0.16 \ 0.8-1.8Hz；以及使用樣條插值減少運(yùn)動(dòng)偽影。依據(jù)迄今為止唯一一項(xiàng)將DCM應(yīng)用于fNIRS數(shù)據(jù)的研究（Tak et al.,2015），人為因素被檢測為移動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)偏差的變化。研究者對fNIRS數(shù)據(jù)的分析基于oxy-Hb的變化。此外，之前對嬰兒的fNIRS研究通常沒有發(fā)現(xiàn)任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的脫氧Hb變化。 空間配準(zhǔn)。對于腦功能連接分析來說，對光極位置和參考點(diǎn)的精確估計(jì)至關(guān)重要。因此在將fNIRS空間配準(zhǔn)到MRI圖像上的這一過程顯得尤其重要。因?yàn)閶雰捍竽X和成人被試大腦差異較大（不僅僅是尺寸上的差異），研究者使用被試自己的結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行了NIRS數(shù)據(jù)的空間配準(zhǔn)。 根據(jù)被試的T2結(jié)構(gòu)像上的基準(zhǔn)標(biāo)記手動(dòng)估計(jì)頭部的光極位置。具體而言，研究者將每個(gè)基準(zhǔn)點(diǎn)在頭皮上的投影點(diǎn)定義作為每個(gè)NIRS通道的位置如圖B。我們將基準(zhǔn)點(diǎn)的中心估計(jì)為每個(gè)源與檢測器之間的中點(diǎn)，因此它們標(biāo)記了通道的中心。研究者據(jù)此計(jì)算了嬰兒頭上每個(gè)光電管的確切坐標(biāo)。使用NFRI工具箱中的自定義修改代碼，將嬰兒的結(jié)構(gòu)圖像load到SPM-fNIRS中。如圖C，在該這張結(jié)構(gòu)圖上繪制參考點(diǎn)和光極圖。 網(wǎng)格的分割和創(chuàng)建。收集了被試兩次結(jié)構(gòu)掃描的數(shù)據(jù)：功能數(shù)據(jù)收集之前和之后。兩幅圖像重疊顯示嬰兒在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間幾乎沒有移動(dòng)，因此兩幅圖像被平均并補(bǔ)強(qiáng)以提高其質(zhì)量。之后，將圖像平滑以去除由磁場引起的強(qiáng)度水平不均勻性，然后使用在Matlab中編寫的內(nèi)部腳本來移除其背景。使用FSL對結(jié)構(gòu)像進(jìn)行頭顱剝離：具體地，使用BET（Brain Extraction Tool）程序（包括BET2）分離大腦；使用BETSURF分離頭皮和內(nèi)顱骨表面（http://rib. ox .ac.uk/fsl/fslwiki/FSL)。然后用SPM的SEGMENT選項(xiàng)進(jìn)一步處理大腦圖像，本步驟采用來自年齡適當(dāng)?shù)姆指钅０宓慕M織概率圖 (from theNeurodevelopmental MRI Database, of the Univ. of South Carolina http://jerlab.psych./NeurodevelopmentalMRIDatabase/)。其中使用了非常輕微的偏差調(diào)整0.0001，以及30 mm 的FWHM高斯平滑度誤差界限。在這個(gè)過程結(jié)束時(shí)，嬰兒的結(jié)構(gòu)像分為3種：皮膚和顱骨以及腦外組織，CSF和腦（灰色和白質(zhì)）。使用另一組Matlab腳本，對這三種進(jìn)行后處理以填補(bǔ)空白并確保所有體素被分配正確的標(biāo)簽。正如前一節(jié)所述，分割的圖像被用來提供必要的解剖信息到fNIRS數(shù)據(jù)重建步驟，如下圖D。 從3種分割圖像中，可以使用iso2mesh工具箱（https:/// projects/iso2mesh/?source=typ_redirect）獲得高密度的體積四面體網(wǎng)格。使用該工具包自帶代碼，光極坐標(biāo)從MRI結(jié)構(gòu)圖像上轉(zhuǎn)換為基于網(wǎng)格的坐標(biāo)。網(wǎng)格上的光極位置以及由結(jié)構(gòu)掃描產(chǎn)生的網(wǎng)格本身被用作估計(jì)NIRS光學(xué)靈敏度函數(shù)的輸入。 NIRS光敏函數(shù) 應(yīng)用DCM技術(shù)需要估計(jì)不同波長的光學(xué)測量對感興趣區(qū)濃度變化的敏感性。在漫反射光學(xué)成像的背景下，這些靈敏度函數(shù)被稱為光子測量密度函數(shù)。必要的靈敏度函數(shù)由給定光源產(chǎn)生的前向場的乘積和通過在檢測器的位置放置等效光源產(chǎn)生的伴隨場計(jì)算。為了計(jì)算前向和伴隨場，擴(kuò)散方程與Robin邊界條件一起使用： 使用TOAST++工具箱（http://web4.cs./research/vis/toast/）通過有限元方法數(shù)值求解擴(kuò)散近似。在每種情況下，根據(jù)物理測量指定源和檢測器的性質(zhì)。 fMRI和fNIRS的一般線性模型 對于fMRI和fNIRS數(shù)據(jù)，誘發(fā)的血液動(dòng)力學(xué)響應(yīng)被模擬為在一般線性模型（GLM）范圍內(nèi)與血流動(dòng)力學(xué)響應(yīng)及其空間和時(shí)間導(dǎo)數(shù)卷積的δ函數(shù)。聲音（V）和非聲音（NV）試驗(yàn)的起始時(shí)間以秒為單位。 選擇ROIs /皮層源區(qū)域和DCM模型的定義 為了估算與DCM的有效連接，我們選擇了IFG， STS和TPJ作為先驗(yàn)感興趣區(qū)。功能磁共振成像ROIs的選擇是基于GLM顯示的最大激活峰值，并考慮以前關(guān)于聽覺處理的相關(guān)文獻(xiàn)。fNIRS皮層源區(qū)域基于先前的配準(zhǔn)工作（Lloyd Fox等人，2014），考慮與感興趣區(qū)域最近的通道的坐標(biāo)（fNIRS源區(qū)域需要在被試的皮質(zhì)表面上指定）來定義。在fMRI和fNIRS情境中，我們都提取了以ROIs /皮層源區(qū)域?yàn)橹行牡?/span>4mm球體中的主要特征體。參見圖3中fMRI和fNIRS的具體坐標(biāo)（其中紅色實(shí)心圓代表的是fMRI的感興趣區(qū)，藍(lán)色代表的是fNIRS的感興趣區(qū)）。 該研究中的DCM分析限于右半球，研究者利用fMRI和fNIRS對不同種子感興趣區(qū)域（IFG，STS，TPJ在右半球）的差分狀態(tài)方程進(jìn)行建模。每個(gè)DCM模型可以由以下方式進(jìn)行定義：（i）指定一個(gè)神經(jīng)元群體的當(dāng)前狀態(tài)的一組內(nèi)在連接（A）；（ii）指示哪些內(nèi)在連接依賴于實(shí)驗(yàn)操作的一組調(diào)節(jié)連接（B）； iii）驅(qū)動(dòng)輸入（C），被認(rèn)為是刺激對輸入連接涉及區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)的直接影響。使用DCM-SPM工具箱以及DCM-fNIRS工具箱構(gòu)建針對V和NV兩種實(shí)驗(yàn)條件的13種具有不同的調(diào)節(jié)作用的模型。所有模型都被定義為雙線性和確定性的。V和NV的聽覺輸入通過在所有模型中直接激活STS進(jìn)入網(wǎng)絡(luò)。在所有的假設(shè)模型中，我們確定了STS和TPJ以及STS和IFG之間的雙向內(nèi)在聯(lián)系。這些模型因存在或不存在V和NV聽覺處理對連接的調(diào)節(jié)作用而異。如下圖即是所有可能的模型： Specification和DCM模型的估計(jì) 將DCM模型擬合到試驗(yàn)平均的光密度信號。具體而言，fNIRS數(shù)據(jù)的生成模型是通過將光學(xué)方程式與血液動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)動(dòng)力學(xué)方程聯(lián)系起來而創(chuàng)建的。然后使用建立的貝葉斯框架（變分拉普拉斯）根據(jù)fNIRS數(shù)據(jù)估計(jì)DCM參數(shù)，以此來推斷關(guān)于神經(jīng)元水平的定向連接性的變化。在這項(xiàng)研究中，研究者通過向靈敏度矩陣添加比例因子來增強(qiáng)用于DCM-fNIRS分析的光學(xué)模型： 這里的y指的是光密度的變化的測量；?H和?Q是氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的消光系數(shù)。 fMRI-fNIRS DCM model comparisons 在對fMRI和fNIRS數(shù)據(jù)的每個(gè)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)估計(jì)之后，對用fNIRS和fMRI估計(jì)的DCM模型進(jìn)行比較以評估兩種方法之間的有效連接對應(yīng)性。DCM模型的比較主要基于變分自由能（F），它被認(rèn)為具有最佳的模型選擇能力，并且強(qiáng)烈推薦用于比較，主要在高信噪比條件下，如嬰兒數(shù)據(jù)。應(yīng)用貝葉斯模型選擇（BMS）來估計(jì)fMRI和fNIRS數(shù)據(jù)的最佳模型。研究目的不是探究一個(gè)特定模型在BMS勝出的原因，而是為了研究fMRI和fNIRS數(shù)據(jù)之間是否存在任何趨同，從而回答方法論而不是認(rèn)知問題。接下來研究者估計(jì)每個(gè)模型的fMRI和fNIRS的連接強(qiáng)度，以調(diào)查這兩種方法之間是否存在任何對應(yīng)關(guān)系。 結(jié)果 圖5展示的是相應(yīng)的F值以及fMRI和fNIRS之間的BMS比較。圖6展示的是用fMRI和fNIRS估計(jì)的BMA值之間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)fMRI和fNIRS DCM模型之間的高度對應(yīng)關(guān)系（圖5A）。此外，BMS顯示模型8為fMRI和fNIRS的log模型，其在STS→IFG連接中呈現(xiàn)NV的調(diào)節(jié)作用。Pearson相關(guān)性證實(shí)了fMRI和fNIRS與 BMS log evidence（r = 0.718，p = 0.006）之間的強(qiáng)相關(guān)（圖5B）。為了評估fMRI-DCM和fNIRS-DCM結(jié)果之間對應(yīng)關(guān)系的強(qiáng)度，我們使用了一種穩(wěn)健回歸方法來比較兩個(gè)數(shù)據(jù)集中所有模型的參數(shù)估計(jì)值。我們發(fā)現(xiàn)用兩種方法估計(jì)的13個(gè)模型的連接強(qiáng)度（BMA值）與內(nèi)生連接高度相關(guān)（圖6A）（F（1,89）= 5.55，p =0.020, R2= 0.058), 輸入（圖 6B) (F(1,24) = 4.35, p =0.047,R2 =0.153), 在聲音條件下的調(diào)節(jié)效應(yīng)(圖 6C和 D) (F(1,6) =16.4,p = 0.006, R2 = 0.732) 以及在無聲音條件下的調(diào)節(jié)效應(yīng) (F(1,6) = 6.65,p = 0.041, R2= 0.526). 此外，研究者用bootstrap重復(fù)了回歸分析: 內(nèi)在連接（圖7A）（F（1,89）= 5.63，p =0.019，R2= 0.059，CI = 0.114,0.855）；輸入 (F(1,24)= 4.67，p =0.040，R2= 0.163，C.I. = -1.712，- 0.353）；調(diào)節(jié)作用（圖7C和D））= 20.2，p =0.004，R2= 0.771，C.I. = 0.17,0.43）和NV(F(1,6)= 7.6，p =0.033，R2= 0.559，C.I. = 2.67,3.7）。 圖5. A表示用fMRI和fNIRS估計(jì)的貝葉斯模型選擇。 B表示13個(gè)DCM模型的fMRI和fNIRS對數(shù)之間的Pearson相關(guān)圖。
圖6.用fMRI和fNIRS估計(jì)的BMA值之間的穩(wěn)健回歸 討論 為了在嬰兒數(shù)據(jù)上使用DCM模型，研究者克服了幾個(gè)問題。他們成功地在NIRS工具包中引入了T2像，以便對連接結(jié)果進(jìn)行更精準(zhǔn)的估計(jì)。通過對T2像進(jìn)行分割，可以重建被試的頭部模型，并且定位光極位置。盡管本研究中只有一例嬰兒數(shù)據(jù)，但結(jié)果也表明DCM模型對于探究嬰兒數(shù)據(jù)的有效連接是可行的。作者表示，未來他們會(huì)在包含多個(gè)嬰兒被試的數(shù)據(jù)集上測試DCM模型，并希望嬰兒數(shù)據(jù)的研究者能更多地采用DCM相關(guān)方法。 參考文獻(xiàn)： Okamoto,M., Dan, H., Sakamoto, K., Takeo, K., Shimizu, K., Kohno, S., Dan, I., 2004.Three- dimensional probabilistic anatomical cranio-cerebral correlation via theinternational 10-20 system oriented for transcranial functional brain mapping.NeuroImage 21 (1), 99–111. http:///10.1016/j.neuroimage.2003.08.026
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