戰(zhàn)勝病毒的最好方式，就是了解它。

作者丨Tim Vernimmen

編譯丨科技行者

新冠病毒確實(shí)新，但又不能算全新。目前正在世界范圍內(nèi)肆虐的這波病毒與2002至2003年引發(fā)嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（SARS）的病毒非常相似，因此病毒學(xué)家們初步將其簡(jiǎn)稱為SARS-CoV-2。

但相距17年，兩波病毒之間也存在著一系列核心差異。好消息是，雖然新冠病毒的感染能力更強(qiáng)，但致命程度似乎不及早期SARS病毒。SARS-CoV-1曾感染約8000人，而致死率達(dá)到約七分之一。而目前SARS-CoV-2病毒的已知致死率（雖然仍未最終確定）要低得多，可能比七十分之一還更低些。

不過(guò)壞消息是，SARS-CoV-2的傳播范圍比當(dāng)初的SARS-CoV-1更廣泛，部分原因在于不少感染者的早期癥狀較為溫和、而且新冠病毒的潛伏期也更長(zhǎng)?？偠灾?，與SARS相比，新冠病毒的感染者很可能在不經(jīng)意間把體內(nèi)的病毒傳播給他人。

為了深入理解造成這種差異的原因，研究人員們正在深入剖析新冠病毒蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，特別是其中負(fù)責(zé)感染人類(lèi)細(xì)胞并進(jìn)行自我增殖的部分。由此帶來(lái)的見(jiàn)解，有望為測(cè)試當(dāng)中的治療方法與疫苗研發(fā)提供重要線索。

如今，人們對(duì)于新冠病毒的認(rèn)識(shí)正在快速提升。截至目前，最受關(guān)注的是其中存在的刺突蛋白：一種在電子顯微鏡下呈現(xiàn)出刺突形狀的蛋白。帶有這類(lèi)蛋白質(zhì)的病毒會(huì)具備特殊的冠狀結(jié)構(gòu)，這也是冠狀病毒名稱的由來(lái)。

所以，科學(xué)家們也將注意力集中在這些刺突身上，因?yàn)樗麄円庾R(shí)到這些結(jié)構(gòu)在感染中扮演著至關(guān)重要的角色。刺突不僅維持著病毒的自身性狀，同時(shí)也成為識(shí)別、結(jié)合并進(jìn)入宿主細(xì)胞的結(jié)構(gòu)性前提。

▲ 刺突蛋白的3D打印模型

該病毒的首條遺傳序列于1月11日正式公布給全球研究人員。不到六周之后（今年2月19日），得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jason McLellan帶領(lǐng)的實(shí)驗(yàn)室研究小組就在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，提示了SARS-CoV-2病毒中刺突蛋白的三維結(jié)構(gòu)。McLellan實(shí)驗(yàn)室的一位研究人員晝夜不停地推導(dǎo)這種結(jié)構(gòu)，他表示“結(jié)構(gòu)本身看起來(lái)像蘑菇，擁有明確的頭部與莖部區(qū)分?！?br>

刺突的頭部（也被稱為S1）為首先附著至宿主細(xì)胞上的部分。具體來(lái)看，它會(huì)與ACE2受體相結(jié)合，而該受體位于人體內(nèi)某些組織細(xì)胞的外表面上，包括肺部之內(nèi)的各類(lèi)組織。ACE2的正常功能當(dāng)然不是幫助病毒完成滲透，而是用于實(shí)現(xiàn)對(duì)器官的血壓調(diào)節(jié)。然而，SARS-CoV-2與十幾年前曾經(jīng)爆發(fā)的近親SARS-CoV-1都選擇了ACE2作為突破口。

在這兩種病毒中，S1尖頭均使用一串被稱為受體結(jié)構(gòu)基序的氨基酸來(lái)識(shí)別ACE2受體并完成鎖定與滲透。Wang解釋道，有趣的是，SARS-CoV-1與SARS-CoV-2所使用的實(shí)際基序結(jié)構(gòu)卻有所不同?？傮w來(lái)看，構(gòu)成這兩種病毒刺突蛋白的氨基酸序列中約有80%相同，但受體結(jié)合基序則只有約50%的共性。

由于在識(shí)別ACE2受體方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這部分結(jié)合基序的序列與結(jié)構(gòu)很可能對(duì)刺突蛋白與受體間結(jié)合的可能性產(chǎn)生重大影響——研究人員將此稱為結(jié)合親和力。在同一期《科學(xué)》雜志上報(bào)告的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，SARS-CoV-2刺突蛋白與ACE2的結(jié)合親和力，要比SARS-CoV-1刺突蛋白高10至20倍。Wang表示，這也許能夠解釋為什么SARS-CoV-2在人與人之間的感染能力方面要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SARS-CoV-1?！暗牵覀冞€需要更多強(qiáng)有力的證據(jù)以證實(shí)這一點(diǎn)?！?br>

廣州華南農(nóng)業(yè)大學(xué)病毒學(xué)家Ding Xiang Liu指出，由于ACE2受體的具體結(jié)構(gòu)取決于具體物種，因此該病毒必須進(jìn)行大量變異才能獲得人體感染能力。這位病毒學(xué)家曾在《年度微生物學(xué)評(píng)論》中概述人類(lèi)冠狀病毒與宿主之間的相互作用機(jī)理。

很明顯，存在眾多不同物種的動(dòng)物交易市場(chǎng)是病毒進(jìn)行變異測(cè)試的理想環(huán)境。Liu指出，“因此，我們應(yīng)該管控此類(lèi)交易活動(dòng)，特別是食用野生動(dòng)物?！?span style="font-size: 15px;letter-spacing: 2px;">

在刺突蛋白附著于ACE2受體之后，科學(xué)家們認(rèn)為人體細(xì)胞周?chē)哪た赡軙?huì)吞噬病毒，將其引入內(nèi)部并運(yùn)輸至溶酶體。所謂溶酶體是一種含酶的泡體，其作為進(jìn)化防御機(jī)制的組成部分將潛在入侵者的蛋白質(zhì)切割成安全無(wú)害的小片段。

但是，SARS-CoV-1與SARS-CoV-2等病毒的刺突蛋白開(kāi)始做出有針對(duì)性的進(jìn)化，希望利用這種自我防御機(jī)制入侵細(xì)胞。實(shí)際上，二者的蛋白質(zhì)只有在被一種或者多種細(xì)胞內(nèi)的酶切割之后，才能執(zhí)行下一步行動(dòng)：將病毒與溶酶體周?chē)哪だ?、直至融合。如此一?lái)，病毒中的遺傳物質(zhì)就能從溶酶體散逸至細(xì)胞當(dāng)中。

▲ 美國(guó)患者的分離株，導(dǎo)致該疾病的病毒SARS-CoV-2的顆粒呈藍(lán)色

這些病毒的遺傳物質(zhì)為RNA，而非DNA。RNA與人體細(xì)胞當(dāng)中用于將遺傳指令由細(xì)胞核傳遞至蛋白質(zhì)構(gòu)建位置的分子相同。因此，當(dāng)病毒RNA被從溶酶體釋放出來(lái)時(shí)，細(xì)胞即會(huì)迅速發(fā)揮作用，構(gòu)建其指定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而使病毒得以繁殖與擴(kuò)增。

Liu解釋道，危險(xiǎn)也正源于此。盡管我們通常將免疫系統(tǒng)視為保護(hù)人體的重要載體，但在某些患者體內(nèi)，大量產(chǎn)生的病毒RNA與蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)開(kāi)始趣事運(yùn)轉(zhuǎn)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病甚至死亡。Liu指出，這種“過(guò)度旺盛”的免疫反應(yīng)正是“引發(fā)組織損傷與器官衰竭的主要原因”，不少COVID-19患者也是因此而失去了生命。

目前，已經(jīng)有多項(xiàng)試驗(yàn)正在測(cè)試用于治療其他疾?。ò承┎《靖腥荆┑默F(xiàn)有藥物，希望從中發(fā)現(xiàn)能夠抑制SARS-CoV-2病毒的選項(xiàng)（例如干擾新冠病毒的自我復(fù)制過(guò)程）。但也有不少科學(xué)家認(rèn)為，最靠譜的方法是開(kāi)發(fā)一種新型疫苗，幫助我們的免疫系統(tǒng)更好地抵御SARS-CoV-2引發(fā)的初步感染。

各團(tuán)隊(duì)正在努力開(kāi)發(fā)這種疫苗，其中可能包含已死亡或者經(jīng)過(guò)毒性弱化處理的病毒，也可能存在病毒蛋白中的某些特定片段，外加能夠刺激免疫系統(tǒng)做出正常反應(yīng)的其他幾種物質(zhì)。人體將針對(duì)疫苗內(nèi)容物產(chǎn)生阻斷分子結(jié)合的抗體，從而將類(lèi)似物質(zhì)標(biāo)記為病毒并指派白細(xì)胞將其破壞。

但除了以上傳統(tǒng)思路，疫苗也擁有其他破壞SARS-CoV-2蛋白結(jié)構(gòu)的途徑。例如，附著在刺突蛋白受體結(jié)合基序上的抗體也許可以阻止該蛋白與ACE2受體相結(jié)合，從而阻止病毒感染人體細(xì)胞。與刺突蛋白其他部位結(jié)合的抗體則能夠阻止病毒與細(xì)胞膜融合起來(lái)，進(jìn)而防止病毒的遺傳物質(zhì)被融入細(xì)胞的蛋白質(zhì)構(gòu)成流程。當(dāng)然，僅僅獲得刺突蛋白的結(jié)合抗體還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠；某些抗體并不會(huì)影響蛋白質(zhì)的實(shí)際功能，另一些抗體甚至反而會(huì)增強(qiáng)目標(biāo)蛋白的功能。

Wang解釋道，批量生產(chǎn)這類(lèi)包含足夠數(shù)量蛋白質(zhì)（例如SARS-CoV-2刺突蛋白）的疫苗往往非常困難且成本高昂?！暗鞍踪|(zhì)很難制造，而且不容易長(zhǎng)期保持其質(zhì)量?！睘榇?，某些企業(yè)可能會(huì)受到病毒本身的啟發(fā)，采用另一種解決思路。他們選擇包含蛋白質(zhì)構(gòu)建說(shuō)明的RNA，而非直接使用蛋白質(zhì)。一旦人體細(xì)胞構(gòu)建起這種蛋白質(zhì)，免疫系統(tǒng)就能夠產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的抗體?？茖W(xué)家們目前正在測(cè)試這種包含RNA的疫苗，其中RNA的作用就是提供SARS-CoV-2刺突蛋白的遺傳編碼。

Wang希望關(guān)于刺突蛋白結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)能夠帶來(lái)更具針對(duì)性的治療方法。通過(guò)制造新疫苗，研究人員希望能夠引入一部分已經(jīng)與抗體結(jié)合的刺突蛋白，或者允許人體細(xì)胞自行構(gòu)建這部分RNA指令，進(jìn)而完成對(duì)病毒的阻斷。

目前，全球已經(jīng)有約35家企業(yè)及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)在著手研究疫苗。但這仍然需要時(shí)間，而且疫苗對(duì)于已經(jīng)感染的群體起不到任何作用。

因此，除了嘗試現(xiàn)有療法之外，一部分研究人員還試圖在實(shí)驗(yàn)室中制備針對(duì)刺突蛋白的抗體，并以藥物形式將其注入人體。整個(gè)研究過(guò)程可以通過(guò)多種方式來(lái)完成，例如將病毒刺突蛋白注射進(jìn)經(jīng)過(guò)基因修飾以產(chǎn)生類(lèi)人抗體的小鼠當(dāng)中，而后通過(guò)測(cè)試檢驗(yàn)其產(chǎn)生的抗體能否有效阻斷病毒傳播。

在3月12日發(fā)表的一篇非經(jīng)同行審議的論文中，分子生物學(xué)家Frank Grosveld與病毒學(xué)家Berend-Jan Bosch領(lǐng)導(dǎo)的荷蘭研究小組宣布，這種方法創(chuàng)建出的一種抗體（他們總計(jì)創(chuàng)造出51種抗體）似乎非常有效。研究小組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種名為47D11的抗體能夠與SARS-CoV-1及SARS-CoV-2的刺突蛋白相結(jié)合，從而阻止現(xiàn)有及其他帶有SARS-CoV系刺突蛋白的病毒感染正常細(xì)胞。（目前尚不清楚該抗體的確切起效方式。單從觀察出發(fā)，雖然它能夠與刺突蛋白的受體結(jié)合部分連接，但似乎并沒(méi)有實(shí)際阻止刺突蛋白與ACE2受體相結(jié)合。）

目前該小組正在對(duì)抗體進(jìn)行測(cè)試，希望了解它能否幫助小鼠及其他動(dòng)物免受感染。如果實(shí)驗(yàn)獲得成功，接下來(lái)就是在臨床實(shí)驗(yàn)中證明其安全性與有效性。更重要的是，這項(xiàng)研究也有望帶來(lái)其他更加高效的病毒測(cè)試方法。

Wang表示，“目前我們還無(wú)法斷言能否將抗體作為行之有效的治療手段。但很明顯，這是個(gè)前景光明的發(fā)展方向?！?br>

最終，這些發(fā)明有望帶來(lái)一種全新疫苗，其中可能包含一部分已經(jīng)與47D11抗體相結(jié)合的蛋白質(zhì)，或者是與之對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)合成指令。Wang指出，直接向人體內(nèi)注射治療性抗體的方法往往存在周期性限制，意味著我們需要定期補(bǔ)充才能維持治療效果。與之對(duì)應(yīng)，良好的疫苗能夠指導(dǎo)人體在需要時(shí)自主制造抗體，從而實(shí)現(xiàn)一次注射、終身免疫的最佳防治目標(biāo)。